脑胶质瘤相关癫痫与脑胶质瘤的关系,脑胶质瘤相关癫痫是一个被发现的STATs家族成员,其编码基因位于1号染色体上,由750个氨基酸残基组成,分子量为91kDa,是通过酪氨酸激酶(januskinase,JAK)和有丝分裂素激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)激活使其C端激活区保守的酪氨酸和丝氨酸残基磷酸化,形成二聚体后易位进入细胞核后调节靶基因,其主要的信号通路是依赖干扰素(interferon,IFN)信号通路。
已有研究证实了脑胶质瘤相关癫痫在人正常脑组织中高表达,而在人神经胶质瘤组织中低表达或不表达,且通过一系列的实验证明脑胶质瘤相关癫痫对胶质瘤具有控制作用,主要通过促进细胞凋亡、控制细胞增殖、负性调控细胞周期、控制肿瘤血管生成、减弱肿瘤的迁移和侵袭能力等发挥作用。
1控制增殖、促进凋亡作用
大量研究表明脑胶质瘤相关癫痫在恶性肿瘤中具有控制增殖、促进凋亡的作用。国内学者Ju等通过瞬时转染获得高表达脑胶质瘤相关癫痫的U87细胞模型,应用AnnexinV/PI双染流式检测显示:U87细胞转染p脑胶质瘤相关癫痫后,与Mock及pBabe组相比,p脑胶质瘤相关癫痫组U87细胞早期凋亡率及晚期凋亡率均升高,PI染色流式检测显示:与Mock及pBabe组相比,p脑胶质瘤相关癫痫组G0-G1期细胞比例明显升高,S期比例明显下降,另外,在p脑胶质瘤相关癫痫组G0-G1期之前出现亚二倍体峰,以上结果得出脑胶质瘤相关癫痫可诱导胶质瘤U87MG细胞发生凋亡,同时,应用westernblot检测得出促凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶9(caspases9)、Bax表达水平上调,抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平明显下调,作者推测其诱导凋亡机制可能是通过脑胶质瘤相关癫痫下调Bcl-2,上调Bax,使Bax/Bcl-2比值升高,从而活化caspases9诱导细胞凋亡。
可见脑胶质瘤相关癫痫可通过诱导细胞凋亡及控制细胞增殖的共同作用来控制脑胶质瘤的生长。同样,有学者在研究缺氧状态下脑胶质瘤相关癫痫在胶质瘤进展中的作用时发现脑胶质瘤相关癫痫过表达控制了U251增殖,同时控制了肿瘤生长和延长异种移植小鼠的总体存活时间,体内实验同样证实了脑胶质瘤相关癫痫的抑癌作用。
也有证据表明脑胶质瘤相关癫痫可通过直接的蛋白-蛋白相互作用来调节细胞死亡,脑胶质瘤相关癫痫与肿瘤抑癌基因p53相互作用促进p53转录并控制p53控制剂E3泛素蛋白连接酶MDM2的表达,从而增强阿霉素和顺铂诱导的细胞凋亡。此外,脑胶质瘤相关癫痫通过自噬诱导细胞凋亡,在人肝癌细胞系和原发性肝癌细胞中,脑胶质瘤相关癫痫诱导自噬体形成并诱导癌细胞死亡。
综上可见脑胶质瘤相关癫痫可通过多途径促进肿瘤细胞凋亡且控制其增殖。
2免疫监视
肿瘤的发生发展与机体的免疫功能关系密切,一方面肿瘤细胞主要通过免疫控制和免疫耐受逃避机体的免疫监视,导致肿瘤的发生,另一方面机体通过免疫应答机制起到抗肿瘤的作用。研究表明,恶性肿瘤细胞逃避免疫监视通常是损害IFN-γ/脑胶质瘤相关癫痫信号通路,突变或沉默信号通路中关键基因,降低机体免疫系统对肿瘤的敏感度,从而会直接控制IFN-γ/脑胶质瘤相关癫痫信号通路激活的T细胞或自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)的促凋亡与抗增殖作用。那么IFN-γ/脑胶质瘤相关癫痫诱导的肿瘤免疫监视通过下列几种机制介导,包括诱导肿瘤抗原丢失,肿瘤细胞中程序性死亡配体1(PD-L1)上调,募集骨髓来源控制性细胞以及肿瘤相关巨噬细胞到肿瘤部位。
一项黑色素瘤的研究发现IFN-γ激活脑胶质瘤相关癫痫可诱导肿瘤细胞中的免疫检查点蛋白PD-L1上调,并且肿瘤细胞中的IFN-γ信号转导通过脑胶质瘤相关癫痫相关的表观遗传学和转录组学改变增加对免疫检查点阻断的抗性,使得黑色素瘤对放射疗法和免疫检查点控制剂具有抗性。
另外一项研究发现胶质瘤中p脑胶质瘤相关癫痫和黏液病毒抗性蛋白A(MxA)表达高于正常组织,并且应用小干扰RNA沉默MxA后,观察到PD-L1下调,主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类高表达,以及对NK细胞裂解易感性增加,这表明自分泌干扰素信号传导有助于神经胶质瘤细胞逃避免疫监视。
3控制血管生成
肿瘤高度依赖新形成血管提供氧气和营养,新生血管形成由内皮细胞增殖和迁移以及促血管生成和血管控制因子的平衡决定。众所周知,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是新生血管形成的关键调节剂,促进血管内皮细胞增殖及肿瘤细胞分化、增殖、迁移、增氧并形成纤维网络结构帮助肿瘤细胞的迁移。脑胶质瘤相关癫痫的抗血管生成作用已在多个实验模型中得到证实。在血管平滑肌细胞实验中得出脑胶质瘤相关癫痫通过控制缺氧诱导因子1α(HIF1a)的转录负性调节VEGF表达,从而控制血管生成。
在一项敲除脑胶质瘤相关癫痫基因的体外实验研究中,VEGF的表达增加,而脑胶质瘤相关癫痫过表达后,肿瘤细胞凋亡且促血管生成分子低表达,如VEGF、碱性FGF(bFGF)、基质金属蛋白酶2(MMP)和MMP-9。此外,脑胶质瘤相关癫痫控制胶质瘤细胞中诱导促血管生成分子HIF1a的转录活性。
- 文章标题:脑胶质瘤相关癫痫与脑胶质瘤的关系
- 更新时间:2021-11-11 14:48:15