原发性和复发性胶质母细胞瘤的免疫生物学标记分析

　　胶质母细胞瘤(GBM)虽然采取了较大顺利切除、分段放疗和化疗的措施，但预后仍不佳。较重要的是，许多在临床前和早期人体试验中有良好结果的新药在更大的随机III期试验中失败了。部分失败可归因于GBM肿瘤内部的异质性。这种异质性导致癌细胞具有强大的能力，可以通过多个冗余途径逃避治疗，这些途径可以在靶向治疗中断时上调以保持生长和侵袭。GBM的这种健壮性继续阻碍侵袭性胶质肿瘤合适疗法的发展。试图在GBM治疗中推进有前途的癌症免疫疗法的尝试无疑将面临类似的发展挑战。较近成熟的GBM晚期免疫治疗试验未能达到临床研究终点，突出了这些挑战。

　　免疫治疗的努力正在顺利进行，包括细胞和肽疫苗，T细胞转移或免疫检查点封锁。这些策略的合适性将很可能取决于患者和肿瘤相关因素，这些因素将决定对驱动生长、侵袭和耐药的肿瘤细胞建立合适免疫反应的能力。其他研究表明，当将GBM与其他胶质瘤进行比较时，肿瘤生物学与多种免疫浸润相关。随着我们对GBM分子特征的理解的增加，肿瘤免疫浸润和分子标记物之间的相互作用是至关重要的。我们的小组先前发表了肿瘤内T细胞浸润与脑胶质瘤患者的生存结果相关。在我们之前工作的基础上，本研究的目标是评估具有潜在临床意义的免疫标记物在原发性和复发性GBM中的表达，并评估这些标记物与临床相关的GBM分子特征之间的关系。

　　然而，原发性和复发性GBM之间的免疫标记物表达没有差异。国际卫生组织(WHO)较新的胶质瘤分类反映了GBM分子特征对评估预后的重要性。鉴于越来越多的证据表明分子特征可以评估肿瘤行为，2016年WHO分类法同时包含了肿瘤的组织学和分子特征[15,16]。我们现在发现，这些分子标记可能在与肿瘤控制、生长、耐药性相关的免疫机制中也很重要，并较终影响肿瘤对免疫治疗的反应。

　　我们的数据显示，已知有较好的预后的IDH-1突变肿瘤不太可能表达免疫检查点受体、单核细胞标记物和调节性T细胞(Treg)标记物，这些标记物已知具有免疫控制作用。另外，ATRX阳性肿瘤与免疫组化评估结果不一致，显示CD3+ T细胞浸润增加，TCGA分析显示CD3+和CD8+ T细胞减少。p53突变的肿瘤更有可能表达免疫检查点受体CTLA4。我们还发现MGMT未甲基化肿瘤增加了CD8+ T细胞和巨噬细胞浸润。我们的数据还表明，在统计学上影响生存的是MGMT未甲基化和甲基化肿瘤中CD8的表达。其他研究已经描述了有更多CD8+T细胞浸润血脑屏障的GBM患者的生存好转。我们的数据表明，MGMT未甲基化肿瘤并没有提高CD8+表达的生存率。根据RNA测序对肿瘤的基因表达分析，其他免疫标记物与生存没有关联。此外，免疫组化检测的免疫标记物在GBM分子亚群中的表达与TCGA检测的转录表达不同。这种不一致性很可能是多因素造成的，与测定蛋白表达与转录表达的差异、测定定量差异所采用的测定方法的敏感性以及样本量差异所导致的研究效力有关。然而，TCGA和IHC分析都表明，肿瘤微环境中的免疫差异在GBM肿瘤的分子亚型之间是的，我们的研究表明，分子亚型比患者的年龄或原发性与复发性疾病在驱动免疫异质性方面更重要。这些研究表明，恶性胶质瘤的分子亚型应纳入对免疫治疗反应的分析，并在开发针对这一患者群体的新型免疫疗法时予以考虑。

　　其他研究小组已经描述了免疫功能标记物与胶质瘤的分子特征之间的联系。在一项对中国胶质瘤基因组图谱和肿瘤基因组图谱(TCGA)上的976个胶质瘤的研究中，研究者发现PD-L1表达与间叶细胞亚型之间存在相关性。他们还发现，与PD-L1阴性的肿瘤相比，这些肿瘤更容易被T细胞和巨噬细胞浸润。这些数据为对参与免疫治疗试验的患者进行分层以获得较大利益提供了潜在的依据。这种策略也可以避免出现负面试验的可能性，因为负面试验较大地限制了GBM治疗的进展。免疫标记物表达组的定义也可以作为胶质瘤分子亚型的替代。确定间叶细胞亚型和神经前亚型需要基因组水平分析，这可能是昂贵的，时间密集的，不用于临床。其他研究小组已经描述了使用免疫组化(IHC)方法作为某些分子亚型脑胶质瘤的替代生物标志物。因此，我们在这里描述的方法有潜力用于基于免疫浸润的神经胶质瘤分类，并用于确定哪些患者可以从某些免疫治疗选择中受益。本研究的局限性是样本量小，每个肿瘤样本的分析有限，因为肿瘤具有异质性。此外，PD-L1免疫染色对阳性和阴性的解释没有共识。与原发肿瘤相比，复发病例少。尽管有这些局限性，这项研究表明胶质母细胞瘤的免疫微环境与分子亚型相关，这可能对治疗有影响。

　　原发性和复发性GBM的样本显示类似的免疫浸润。然而，某些遗传标记，如IDH1、p53、ATRX和MGMT甲基化状态与免疫浸润相关。这些发现可能会对免疫疗法的发展产生影响。

　　参考文献：Doi：10.1007 / s11060-017-2732-1

• 文章标题：原发性和复发性胶质母细胞瘤的免疫生物学标记分析
• 更新时间：2021-01-05 11:16:17