脊髓胶质瘤怎么治疗？免疫治疗新进展

　　脊髓胶质瘤怎么治疗？脊髓的原发性肿瘤占全部中枢神经系统(CNS)肿瘤的少见的4.5%。其中很大一部分是神经胶质瘤，可根据细胞来源进一步细分为室管膜瘤、星形细胞瘤或胶质母细胞瘤(GBM)。总的来说，室管膜瘤是较常见的脊髓胶质瘤，占50%-60%，其次是星形细胞瘤，占20%-30%，其他组织学实体远不常见。星形细胞瘤和室管膜瘤的颅内:脊髓比率估计为10:1和3:1-20:1。虽然少见，脊髓胶质瘤有的相关发病率和死亡率。虽然脊髓室管膜瘤和低级脊髓星形细胞瘤(SCA)具有较好的存活率，但是高级SCA的总存活率(OS)较差，这是由于它们的浸润性质和不能进行侵袭性手术切除。一项对106名术后中位随访时间为50.2个月的可评估SCA患者的研究报告显示，2级、3级和4级患者的5年OS率分别为77%、61%和7%。治疗选择仍然有限，主要集中在较顺利的手术切除、放疗和化疗。因此，迫切需要额外的疗法来延长诊断为脊髓神经胶质瘤的患者的生命，免疫疗法提供了一种有希望的治疗选择。

 

　　随着外科治疗、术后放疗和化疗的进步，免疫治疗已经成为治疗恶性肿瘤的四种重要方式。癌症免疫疗法的目标是产生能够选择性靶向和消除癌细胞的肿瘤特异性免疫反应。虽然免疫疗法较初用于治疗黑色素瘤和恶性血液病，但随着发现逆转了免疫优先CNS的信念，免疫疗法已越来越多地应用于神经胶质瘤。这些神经胶质瘤免疫治疗的新进展包括免疫检查点控制剂、嵌合抗原受体(CAR)T疗法和疫苗策略。鉴于与脊髓胶质瘤相比，颅内GBM的患病率和预后不良，全部标志性的胶质瘤免疫治疗试验都以这些患者为目标。在脊髓神经胶质瘤的治疗中使用免疫疗法仍然是有希望的，但是由于相当大的挑战而缺乏广泛应用。

 

　　免疫疗法在脊柱中的应用:病例报告和临床试验

 

　　新靶点的确定、免疫治疗给药的创新途径以及颅内神经胶质瘤中多种免疫疗法的成功，导致了免疫疗法在人类脊柱髓内病变治疗中的应用。尽管许多本质上是转移性和非胶质瘤，但检查点控制剂、疫苗和CAR T细胞疗法在脊柱病变中的成功应用，无论病变分类如何，都支持了这样的观点，即BSCB可以被突破，脊髓微环境不是完全免疫控制的，即使在这种有功能的部位，与治疗相关的神经炎症反应也是可耐受的。在少数关于免疫疗法治疗脊髓神经胶质瘤的临床试验和病例报告中，结果有希望，并支持继续努力。

 

　　1.Nivolumab逆转非小细胞肺癌脊髓转移

 

　　肺癌是与脊髓髓内转移(ISCM)相关的较常见的原发性肿瘤，占病例的50%以上。当它发生时，与差的预后相关，并且传统上用皮质类固醇和放射治疗。虽然nivolumab已被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),并且其抗脑转移的疗效数据令人鼓舞，但其抗实质脊髓转移的疗效尚不清楚。菲利普斯等人报告了一名晚期非小细胞肺癌和ISCM患者接受nivolumab治疗，随后出现ISCM消退。一名69岁女性，有50包烟史，表现为左上叶肿块、纵隔淋巴结病、肝肾上腺和脾转移以及广泛的骨骼转移疾病。一个月后的脑部核磁共振成像(MRI)筛查显示35个亚厘米颅内结节符合转移。CT引导下肺活检证实肿块为非小细胞肺癌。她接受了不到一半颅内病变的射波刀放疗，并接受了5个周期的卡铂/培美曲塞治疗，随后接受了培美曲塞维持治疗。较初，接受治疗的颅内病灶间隔性减少，但放疗后6个月的后续成像显示脑转移灶边缘性生长。诊断后9个月，开始每2周3 mg/kg的nivolumab治疗。治疗后2周的脑MRI继续显示先前确定的颅内转移瘤轻微增加，以及在矢状脑序列底部偶然发现的3mm颈髓内信号。全脊柱核磁共振成像证实在C3四腰椎有一个4毫米的髓内转移瘤，并伴有水肿。该患者仍无症状，并继续使用nivolumab。开始使用nivolumab后两个月，间隔成像显示脊髓转移瘤大小不变，严重的脊髓水肿明显增加，遍及整个颈髓。尽管如此，在没有皮质类固醇的情况下，她仍然保持临床稳定。在接受十剂nivolumab治疗后，脑部核磁共振成像显示其脑部病变减少，血管源性水肿好转。颈椎核磁共振成像显示C3-4损伤的大小减小，脊髓肿胀和水肿减轻。经过7个月的nivolumab治疗后，颈椎MRI显示脊柱转移瘤完全消退，并持续监测6个月。

 

　　2.Nivolumab治疗脊髓黑色素细胞瘤

 

　　二个病例报告证明了nivolumab治疗脊髓黑色素细胞瘤的成功。一位70岁的男性患者出现左下肢运动感觉障碍和双侧上肢神经痛。脊柱核磁共振显示在C7-T1有一个髓内肿瘤。在较初的检查中，没有原发病灶转移扩散的证据。肿瘤被切除，并根据显微镜检查、免疫组织化学和分子研究被认为是脑膜黑色素细胞瘤。他接受了10个疗程的放疗和6个周期的nivolumab，剂量为3 mg/kg。在用nivolumab治疗后13个月，他表现出疾病的稳定性，随后的磁共振成像显示残余肿瘤增大。他经历了二次切除和6个周期的替莫唑胺治疗，肿瘤复发，并较终死于败血症和肺栓塞。虽然患者死于肿瘤发展的继发并发症，但其疾病的免疫治疗间隔稳定性在脊髓肿瘤治疗中是一个有希望的发展。

 

　　3.弥漫性中线胶质瘤中的H3.3K27M特异性疫苗应答

 

　　在发现H3.3K27M抗原后，它很快被用作TCR T细胞疗法、CAR T细胞疗法的靶点，并被整合到肽疫苗中，几乎没有脱靶毒性，在弥漫性中线神经胶质瘤(主要在颅内，但也在脊柱中)中取得了成功。在Chheda等人案中，尽管弥漫中线胶质瘤小鼠模型是颅内异种移植的，但有希望的H3.3K27M特异性T细胞反应证实了该表位的免疫原性。这随后导致了一项多中心试点研究，以评估使用跨越H3.3K27M蛋白(H3.3K27M)26-35位的10个氨基酸肽的疫苗的顺利性、免疫反应性和初步功效26-35)在弥漫性中线神经胶质瘤中。根据肿瘤的位置对患者进行分层，并报告每层的结果。19名脑桥肿瘤患者入选A层，10名患者入选B层。B层中的DMGs包括7个丘脑肿瘤，2个以脑桥为中心并延伸至小脑和颈椎的肿瘤，以及1个位于胸椎的脊髓肿瘤。没有报道脊髓肿瘤患者个体的结果，而是报道了整个层的结果。尽管如此，该治疗对b层患者具有良好的耐受性和良好的临床疗效。未报告与治疗相关的4级不良事件。B层患者12个月的OS率为39%,B层患者的中位PFS为3.5个月。29名患者中有7名被认为是“有反应者”,如果他们在接种疫苗后H3.3K27M增加了25%26-35-反应性CD8+T细胞。这7名患者注射后的中位OS为16.3个月，而“无反应组”的OS为9.9个月。这些结果导致了一项后续的多中心I/II期研究，以评估H3.3K27M的顺利性、免疫反应性和疗效26-35肽疫苗与nivolumab联合用于新诊断的弥漫性中线神经胶质瘤患者，包括脊柱肿瘤(NCT02960230).

 

　　4.CAR T细胞治疗后脊髓GBM转移的消退

 

　　一例50岁男性患者，新诊断为右颞叶GBM。他接受了由切除、放疗和替莫唑胺组成的标准护理治疗，但在诊断后6个月，他的MRI显示有5个进行性颅内肿瘤复发的证据。该患者参加了针对复发胶质瘤患者的I期临床试验，以接受IL13Rα2靶向CAR T细胞(NCT02208262)。切除了5个颅内肿瘤中的3个，并将Rickham装置植入较大肿瘤的切除空腔中。患者每周通过导管接受IL13Rα2靶向CAR T细胞的腔内输注6个周期，超过45天没有从该部位出现疾病进展的证据。然而，间隔MRI显示两个未切除肿瘤和两个切除病灶附近新肿瘤的进展。此外，脊柱中有几个新的转移病灶，包括一个18 mm的肿瘤和几个≤4 mm的较小肿瘤。这些结果表明，尽管给予CAR T细胞可以防止腔内灌注部位的局部复发，但灌注不足以合适控制远处的进展。基于将免疫疗法递送到脑脊液中会好转向这些新的疾病部位的运输的基本原理，将二根导管放置在侧脑室中。在没有任何其他治疗干预的情况下进行了10次脑室内灌注。前三次输注后，全部颅内和脊柱病变的大小都减小。五天之后，全部肿瘤都减少了全切。在剩余的五次输注过程中，全部病变都继续消退。没有肿瘤，包括转移性脊柱病变，可通过MRI测量或通过正电子发射断层扫描检测。在脑室内治疗过程中，地塞米松逐渐减少直至消失，患者恢复工作。这种反应持续了7.5个月，然后患者在4个不同的非相邻部位(颅内和脊柱)出现复发。复发的原因正在研究中，但早期的结果表明在新的病变中IL13Rα2的表达减少。脑室内给药途径、脊柱病变的参与和该患者的临床反应使得IL13Rα2靶向CAR T细胞特别有希望应用于脊柱神经胶质瘤。

 

　　结论

 

　　高级别脊髓胶质瘤是具有恶性行为的侵袭性病变。与颅内胶质瘤相比，由于其侵袭性生长和低发生率，目前的治疗标准并不能提高存活率，并且在这方面的好转也很缓慢。免疫疗法对其他癌症具有不可思议的前景，并已越来越多地应用于颅内神经胶质瘤，取得了令人鼓舞的结果。由于穿透血脊髓屏障（BSCB）、抗原逃逸、缺乏靶向抗原、独特的肿瘤微环境和脊髓神经毒性的挑战，这些疗法的应用很少用于脊髓神经胶质瘤。然而，已经发现了独特的抗原，已经探索了新的给药技术和药物递送平台来克服BSCB，并且已经假设了脊髓神经胶质瘤中的有益差异。总之，这些意味着对脊髓神经胶质瘤的免疫治疗的适当应用可能是治疗脊髓神经胶质瘤的下一个有意义的疗法。