免疫疗法是胶质母细胞瘤治疗的未来吗？

　　免疫疗法在治疗多种癌症方面取得了较大的成功，从黑色素瘤到肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，肾癌，甚至某些脑癌。 但到目前为止，尽管进行了几次尝试，但毁灭性脑疾病胶质母细胞瘤尚未成为免疫治疗成功的典范。实际上，胶质母细胞瘤研究人员在过去的十多年中几乎没有什么进展。

　　然而，明年胶质母细胞瘤的免疫治疗可能会有所不同。研究人员和医生正焦急地等待研究胶质母细胞瘤患者尼古鲁单抗（Opdivo）的研究结果。目前有两项关于nivolumab的3期随机试验已经完成患者的预治疗，正在等待数据成熟。

　　胶质母细胞瘤是恶性的4级恶性肿瘤，约占全部脑瘤的15％，预计每年在将近210,000人被诊断出来。胶质母细胞瘤可能从头出现，被描述为“开始为4级肿瘤，没有低级前体的证据。”  相反，继发性胶质母细胞瘤可能从低级肿瘤发展而来，并随时间发展。

　　众所周知，这些肿瘤很难治疗。传统上，胶质母细胞瘤被诊断为异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型或IDH突变型肿瘤。IDH野生型胶质母细胞瘤更常见。与IDH突变型胶质母细胞瘤相比，它们约占全部诊断出的胶质母细胞瘤的90％，往往更具侵略性，并且预后较差。

　　近年来，胶质母细胞瘤夺去了几位备受瞩目的个人的生命，其中包括前特拉华州总检察长博·拜登，前副总统乔·拜登的儿子。亚利桑那州参议员约翰·麦凯恩；马萨诸塞州参议员爱德华·肯尼迪。 2016年，乔·拜登（Joe Biden）担任副总裁的较后一年领导着“癌症Moonshot”计划，该计划旨在迅速开发疫苗免疫疗法来对抗包括胶质母细胞瘤在内的癌症。

　　2018年，前副总统及其妻子吉尔·拜登（Jill Biden，EdD）创立了《拜登癌症倡议》（Biden Cancer Initiative），以促进数据共享，减少护理差异并让更多患者参与癌症研究过程。 （拜登癌症行动组织是 美国杂志管理式医疗? ; 该计划促进了在癌症预防，检测，诊断，研究和护理方法的患者教育和管理政策方面的合作。）

　　理解不足，难以治疗

　　研究人员解释说，胶质母细胞瘤如此难以治疗的原因之一是对这种疾病的了解如此有限。“部分原因是我们不知道太多。我们确实知道这是一种具有侵略性的肿瘤，并且有许多机制可以使其具有侵略性。它可以深地控制免疫系统。它的作用类似于血管生成，在这种情况下，[肿瘤]可以提供自己的血管，并且位于血脑屏障的后面。”

　　胶质母细胞瘤的治疗通常需要多种方法的组合，包括手术，放射线和化学疗法。尽管人们普遍认为外科手术是开始治疗该疾病的更佳方法，但由于肿瘤经常与健康的脑组织重叠，因此很难完全切除（通常是不可能的）。额外的治疗方法，例如血管生成控制剂，可以用作复发性肿瘤或对治疗无反应的肿瘤的二线治疗药物。

　　通过标准治疗，成胶质细胞瘤IDH野生型成年人的中位生存期约为11到15个月。对于IDH突变的胶质母细胞瘤患者，预后明显更好，中位生存期为27到31个月。但是，某些因素可能有助于好转预后，例如，如果患者不到50岁，或者肿瘤科医生能够完成几乎完全的肿瘤手术切除。

　　尽管继续进行研究以创建更合适，新颖的疗法，但迄今为止，没有一种疗法对患者的死亡率产生影响。实际上，自2005年以来，FDA仅批准了3种新疗法来治疗胶质母细胞瘤：替莫唑胺，贝伐单抗和肿瘤治疗领域。胶质母细胞瘤研究人员一直希望，好转预后的重要途径在于新兴的免疫治疗领域。

　　新疗法前沿

　　免疫疗法是一种旨在刺激患者自身免疫系统抵抗包括癌症在内的疾病的疗法。在过去的几十年中，免疫疗法已成为治疗某些类型癌症的重要组成部分。它以多种方式工作：某些类型的免疫疗法以一般方式增强机体的免疫系统，以帮助其对抗外来抗体，而其他类型的免疫疗法，例如嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，则涉及使用单独改造的T细胞来攻击癌症细胞。血液癌对CAR T细胞疗法有显着的反应，尽管迄今为止尚未在实体瘤中大量复制结果。

　　迄今为止，涉及CAR T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤潜力的许多研究都集中在修饰T细胞以识别  EGFRvIII上。尽管研究EGFRvIII的临床试验 靶向的CAR T细胞尚未显示出患者死亡率或肿瘤缩小方面的好转，但取得了进展：试验证明该疗法可在大脑中引发免疫反应。现在，研究人员的下一步是弄清楚如何充分增强这种反应，使其能够杀死肿瘤细胞。

　　不幸的是，其他一些在早期试验中看起来合适的基于免疫的疗法在较大的3期研究中令人失望。研究人员表示，令人鼓舞的一线希望是“事实是，我们已经在胶质母细胞瘤中进行了某些3期免疫疗法试验。多年来，我们很难走过二阶段。”

　　然而，胶质母细胞瘤带来了的挑战，这是治疗其他癌症（较重要的是血脑屏障）所面临的挑战。

　　血脑屏障的挑战

　　血脑屏障是一层细胞，旨在保护大脑免受血液中循环的病毒和毒素的侵害。因此，屏障无法区分可能挽救生命的疗法和有害病毒。通常，癌症治疗无法到达预期的目标。

　　研究人员：“由于血脑屏障，大多数用于癌症患者的疗法，例如化学疗法，无法进入大脑。” 在脑癌中，“ 90％至95％的疗法无法穿透该屏障，这使治疗成为一项挑战。”

　　此外，研究人员开始了解免疫系统如何在大脑中起作用的细微差别，是胶质母细胞瘤肿瘤如何在逃避免疫反应方面表现出色。在较近的审判中，研究人员发现T细胞衰竭在胶质母细胞瘤中尤为普遍。Woroniecka等人在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）中写道，精疲力尽被描述为多个免疫检查点的上调，是导致免疫检查点受阻的失败的已知原因，这很可能是胶质母细胞瘤免疫治疗失败的原因。

　　但是，近年来，大脑淋巴管的发现 以及对效应T细胞向中枢神经系统运输的了解的增强，引起了人们对免疫治疗胶质母细胞瘤方法的热情。

　　免疫检查点控制剂

　　在CheckMate 143中，与接受贝伐单抗（Avastin）治疗的患者相比，研究用药物nivolumab（Opdivo）未能增加患者的生存时间。然而，参加该研究的接受nivolumab的患者中也有近40％也在服用类固醇，这可能与在控制免疫反应中发挥了作用。Reardon解释说，同时使用类固醇或在进行免疫治疗之前使用类固醇可能会导致药物缺乏疗效。

　　“许多脑癌患者因肿瘤或治疗（例如放射）而在大脑中有相当多的肿胀。炎症反应会引起头痛等症状。传统上，我们给了类固醇如地塞米松，以减少肿胀并好转这些症状。” “不幸的是，那些具有免疫控制作用的抗炎药会削弱免疫系统攻击肿瘤的能力。”

　　他为其他医生提供了警告：“对使用皮质类固醇要更加谨慎，并提出其他可以减少脑部肿胀的方法，因为如果我们继续做我们所做的事情，那么许多患者将被留在他们身上进行治疗。一次到几周到几个月不等，这将使免疫系统更难以响应。当我们事先给患者服用皮质类固醇激素时，我们正在脚下开枪。”

　　其他人则认为尼伏鲁单抗仍然有希望。在对CheckMate 143结果的审查中，Filley等人指出，研究中的患者已经接受了一段时间的化疗，化疗后耗尽了他们的淋巴细胞。他们建议，考虑到胶质母细胞瘤中存在的障碍，这意味着“预期任何针对肿瘤抗原激活的表达PD-1的淋巴细胞都已经迁移到了肿瘤部位，在这些部位单克隆抗体是无法接近的。” 因此，他们写道，nivolumab在刚诊断为胶质母细胞瘤的患者中可能更合适，因为他们激活的循环T细胞与该药物相互作用将获得更大的成功。他们继续说，对于复发性疾病患者，将nivolumab与放疗配对可能是一种更好的策略，实际上，在CheckMate 498  和CheckMate 548 中正在研究这些假设。

　　疫苗和病毒

　　在胶质母细胞瘤中研究的另一种免疫疗法是治疗性疫苗。这些疫苗不是像大多数疫苗那样用于预防，而是用于治疗现有疾病。

　　DCVax-L疫苗目前正在一项3期试验中进行测试，该试验涉及胶质母细胞瘤患者，其肿瘤可通过手术切除。它使用树突状细胞（一种免疫细胞），该树突状细胞经过工程改造，可引发针对多种蛋白质或肿瘤抗原的免疫反应。

　　此外，研究人员正在研究溶瘤病毒疗法作为胶质母细胞瘤的潜在疗法。较初，这些病毒被开发为直接感染和杀死癌细胞的疗法。但是，研究人员现在认为这些病毒的作用类似于疫苗，并且能够刺激针对肿瘤的免疫反应。

　　研究人员表示：“我认为已经进行了许多的，持续的研究，而且我们在其他癌症上取得了突破，这使我们更加坚定地前进，并希望为胶质母细胞瘤患者寻求帮助，并找到治愈的方法。” 。

　　国际儿童神外专家Rutka教授交流：胶质瘤分子靶向治疗前沿

　　INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团(WANG)成员James T. Rutka教授是加拿大神经外科医生，曾荣获2016年“加拿大更佳医生”称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科专家合著以及修订教材级别书籍，对神经外科领域的发展做出的贡献，且在2013年担任国际神经外科杂志《Journal of Neurosurgery》主编，其对神经外科医生的研究具有指导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关注。

　　聚焦超声(FUS)BBB损害是一种通过局部、可逆和顺利的BBB损害增强治疗药物进入大脑的新策略。与其他常规BBB干扰方案相比，FUS干扰BBB的一个独特优点是选择性和区域性的通透性增加，从而增强了脑内的局部传递.这项技术需要经颅传送低频超声波，较终导致血脑屏障(Bbb)破裂。通常情况下，压力幅值小于1 mpa的10 ms的超声波曝光通常在频率为1hz的情况下重复20-30 s。通过使用低频率，长期性组织损伤的机会被较小化。这项技术可与磁共振成像结合使用，既可用于靶向目的，也可用于记录局灶性血脑屏障破裂，其表现为区域对比渗出。静脉注射脂质包封的全氟化碳微气泡(直径~1-5μm)的加入进一步降低了BBB中断的频率阈值，从而使用的频率更低、更顺利。十年前一次成功地证明了微泡辅助FUS损害Bbb的可行性。在没有微气泡的情况下，FUS Bbb损害效应并不明显，因为声功率要低两个数量级。当微气泡穿过毛细血管时，根据超声输入，它们会膨胀和崩塌。假设FUS会引起毛细壁的振荡和微气泡的浓缩，这反过来又会产生机械力，从而导致Bbb的开孔。此外，在没有血管损伤的情况下，微泡会发出与Bbb破裂高度相关的声音信号，这表明声学信号可以作为顺利的替代物。对Bbb的FUS损害的顺利性有很好的记录，其整体影响是短暂的和可逆的，没有明显的神经元损伤。

图：BBB破裂后增强血脑屏障传递的原理图。FUS提供低频超声波，引起微泡的机械振荡，导致内皮细胞(EC)紧密连接中断，导致血脑屏障(BBB)对药物的通透性增强。

　　然而，基因治疗在其他类型的癌症，包括黑色素瘤、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌中显示出的抗癌作用，这表明基因治疗在GBM治疗方案中仍有很大的潜力。此外，现在有多种选择，包括更复杂的系统涉及结合自杀基因或溶瘤病毒疗法与免疫或肿瘤控制基因，选择性复制病毒，和非病毒载体。当病毒基因治疗与其他治疗方式，如前沿的放射治疗和分子靶向治疗一起使用时，可能会比单独使用病毒制剂更合适。例如，脑放疗可以损害血脑屏障，促进病毒的传播。在GBM患者的临床基因治疗研究中，患者顺利似乎不是一个重要的问题。虽然还没有开发出理想的载体，但未来的GBM治疗很可能包括多模式治疗，以研究改进的基因治疗与当前放疗和化疗方案之间的协同关系。随着基因治疗领域的发展，基因治疗在GBM治疗中的应用将成为支持手术、放疗、化疗治疗方案的一个越来越有前景的研究领域。

• 文章标题：免疫疗法是胶质母细胞瘤治疗的未来吗？
• 更新时间：2019-11-29 16:40:38