胶质母细胞瘤能治愈吗？幕上胶质母细胞瘤切除术后维持长期功能独自性的相关因素

胶质母细胞瘤（国际卫生组织IV级）是成年人较常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤。这些肿瘤的特点是易于侵入和浸润周围正常脑实质，因此不太可能进行根治性切除14例具有这些损害性肿瘤的患者的中位生存期约为12个月。尽管医学和外科治疗取得了进展，但在过去十年中，这一中位生存率没有提高。这种低生存率强调了了解手术对患有胶质母细胞瘤患者生活质量的影响。
 
尽管大多数临床研究试图找到与延长生存期相关的因素，但生活质量仍有待研究。无论疾病如何，生活质量的一个关键组成部分是功能独自性。功能独自性定义为能够进行正常活动，并能够满足大多数个人需求。因此，成功的治疗将延长功能独自性。然而，关于胶质母细胞瘤患者功能独自性的研究很少且有限。
 
本研究的目的是评估胶质母细胞瘤切除术后患者随时间变化的功能结果，并确定与延长功能独自性相关的因素。与生存率相比，了解功能结果可能对某些患者更为重要。一些患者可能认为，延长功能独自性比延长功能受损患者的生存期更重要。此外，识别与长期功能独自性相关的临床因素的能力可能使临床医生能够对患者进行风险分层，并指导治疗策略。

患者群体和记录变量

回顾性分析了1996年至2006年间在一家三级医疗机构接受幕上胶质母细胞瘤切除术的全部患者的临床、手术和住院过程记录。从神经外科和神经肿瘤学临床记录中收集的信息包括患者人口统计、共病、症状、神经影像学结果、神经功能和辅助治疗。对于既往肿瘤患者，根据其胶质母细胞瘤手术前立即出现的症状记录其表现特征。
 
KPS指数用于分类患者的功能独自性。每次临床访视时，KPS评分由2名临床医生分配，不考虑患者结果。根据该评分方案，具有KPS评分的患者≥ 60人被视为功能独自，因为他们不需要大量援助和医疗护理。递归分区分析也分配给患者。记录的磁共振成像特征包括病变的大小（基于FLAIR成像的较大直径）、特定的肺叶受累和出血成分的存在，全部这些都由独自的神经放射科医生证实。
 
一般来说，手术的目的是在可能的情况下实现肿瘤的GTR。术中定位和/或监测（清醒/言语语言定位、直接皮层运动刺激、运动诱发电位或体感诱发电位）证实肿瘤累及雄辩的大脑时，主要进行次全切除。大多数病例常规使用运动和体感诱发电位，而2001年后全部病例均使用手术导航（CT和/或MR成像棒）。

运动标测或皮层电图的使用在很大水平上取决于外科医生的偏好。当肿瘤分别位于语音或运动皮质附近时，主要使用运动或语音映射。根据术后48小时内获得的磁共振成像报告，由一名不了解患者预后的独自神经放射科医生将切除范围回顾性分类为GTR或STR。通过比较术前和术后MR图像，将次全切除和GTR分别定义为有残留强化和无残留强化的肿瘤。值得注意的是，切除范围并不是基于外科医生的术中印象，因为这种方法更主观，更容易产生偏见。此外，切除程度没有统一记录，因此无法进行分析。围手术期死亡定义为手术后30天内死亡。
 
Gliadel晶片疗法的使用由外科医生和患者共同决定。当肿瘤为多灶性、延伸至胼胝体、需要脑室大开口或手术中被认为是次全切除时，通常不植入胶质薄片。同样，辅助放疗和化疗的不同用途由外科医生、放射肿瘤学家、内科肿瘤学家和患者自己决定。生存数据来自社会保障指数数据库

患者选择

具有KPS评分的患者≥80名患者一次切除原发性（新发）或继发性胶质母细胞瘤（先前诊断为低级别胶质瘤）纳入分析。具有KPS评分的患者≥80名患者被纳入本研究，因为这些患者具有高度的功能性，并且在一些研究中发现该临界点与生存率相关。随后对这些患者进行随访，直到他们失去功能独自性（KPS评分<60）。根据KPS，分数<60与功能独自性丧失相关。此外，原发性胶质母细胞瘤的分类基于国际卫生组织分类，并由我们的高级神经病理学人员确定。继发性胶质母细胞瘤的鉴定是由我们的高级神经病理学工作人员确定的，他们对患者的预后一无所知。

继发性胶质母细胞瘤的病理学鉴别标准大致基于国际卫生组织的分类方案，包括细胞多形性、有丝分裂、内皮增生、假栅栏和坏死。原发性和继发性胶质母细胞瘤的确定基于临床标准，因为我们的研究所没有常规获得基因组数据。原发性胶质母细胞瘤是指新发的胶质母细胞瘤，而继发性胶质母细胞瘤可能发生于既往有低级别胶质瘤病史的患者。重复切除胶质母细胞瘤的患者，以及幕下胶质母细胞瘤患者或接受穿刺活检的患者，均被排除在分析之外。此外，没有足够临床信息来分配KPS评分的患者也被排除在外。这些标准用于创建功能独自患者的更统一患者群体，以帮助了解切除对胶质母细胞瘤患者功能结果的影响。

统计分析

除非另有说明，否则全部分析均使用统计程序JMP版本7（SAS Institute）进行。摘要数据以参数数据的均值±标准差表示，非参数数据的中值（IQR）表示。Kappa统计用于评估观察者之间分配KPS分数的可靠性。使用Fisher精确检验比较2个百分比。对于组间比较，参数数据采用Student t检验，非参数数据采用Mann-Whitney U检验。Kaplan-Meier方法用于绘制胶质母细胞瘤患者的功能独自性随时间的函数，对数秩分析用于比较Kaplan-Meier图（GraphPad Prism 5）。多变量比例风险回归分析用于确定与胶质母细胞瘤患者功能独自性相关的因素。在该分析中，单变量分析中与功能独自性相关的全部变量（p<0.10）均纳入逐步多元逻辑回归模型。在这些分析中，概率值<0.05被认为具有统计学意义。通过将功能独自时间除以切除后的生存时间来确定功能独自时间的百分比。

术前特征

表1总结了患者信息。在回顾期间，共有844名患者接受了胶质母细胞瘤切除术。在这844名患者中，544名患者符合纳入/排除标准，其中333名（61%）患者为男性。手术时患者的平均年龄为52±16岁。KPS评分分别为100、90和80的患者有63名（12%）、198名（36%）和282名（52%）。96名患者（18%）的RPA等级为III级，而448名患者（82%）的RPA等级为IV级。94名患者（17%）出现癫痫发作，141名患者（26%）出现头痛，32名患者（6%）出现恶心和呕吐，122名患者（22%）出现运动障碍，96名患者（18%）出现言语或语言障碍，80名患者（15%）出现视觉障碍，28名患者（5%）出现感觉障碍。肿瘤平均大小为4.2±1.6cm，累及额叶259例（48%），顶叶114例（21%），颞叶138例（25%），枕叶33例（6%）。156例（29%）肿瘤主要累及皮质。在328例（60%）和216例（40%）患者中，该肿瘤分别为原发性和继发性胶质母细胞瘤。在继发性胶质母细胞瘤患者中，142（66%）曾接受过放射治疗，19（9%）曾接受过替莫唑胺化疗，12（6%）曾接受过非替莫唑胺化疗药物（顺铂、BCNU等）。此外，21名患者（10%）有1次以上的非胶质母细胞瘤胶质瘤复发。

 

围手术期和术后结果

249例患者（46%）实现了大体全切除。围手术期死亡5例（1%）。35（6%）、5（1%）和25（5%）患者分别出现新的或增加的运动、视觉和语言缺陷。203名患者（37%）在手术时放置了Gliadel晶片，而159名患者（29%）、39名患者（7%）、24名患者（4%）和23名患者（4%）分别接受了替莫唑胺、BCNU、CCNU和顺铂化疗。95名患者（17%）接受了其他类型的化疗，包括甲氨蝶呤、丙卡巴嗪和长春新碱。在159名接受替莫唑胺治疗的患者中，89名（56%）根据Stupp等人研究中使用的方案接受替莫唑胺治疗。39 3096名患者（73%）接受放射治疗，中位剂量为6000 cGy（IQR 5940–6000 cGy）。

观察者之间的可靠性

Kappa统计用于评估观察者之间分配KPS分数的可靠性。两名临床医生之间的Kappa值为0.94（95%可信区间0.90–0.98）。该值与两名临床医生在分配KPS分数方面近乎的一致性相关。

随时间变化的功能结果

中位随访时间为10个月（IQR 5.6–17.0个月），302名患者（56%）丧失了功能独自性（KPS评分<60；图1）。在亚组分析中，术前KPS评分>80的患者能够在11个月的中位持续时间内保持功能独自，而KPS评分为80的患者为9个月（p=0.006）。术前KPS评分>80的患者的6个月、12个月和18个月功能独自率分别为74%、45%和30%。术前KPS评分为80的患者6、12和18个月的功能独自率分别为62%、38%和23%（图2）。此外，与继发性胶质母细胞瘤患者的8个月相比，原发性胶质母细胞瘤患者的中位功能独自持续时间为12个月（p<0.0001）。


原发性胶质母细胞瘤患者6、12和18个月的功能独自率分别为74%、48%和35%。在继发性胶质母细胞瘤患者中，6、12和18个月的功能独自率分别为58%、31%和12%（图3）。关于替莫唑胺化疗，接受替莫唑胺的患者的中位功能独自持续时间为14个月，而未接受替莫唑胺的患者为8个月（p=0.0001）。
 
本研究中患者的中位生存期为11.6个月（IQR 6.5–21.7个月）。本研究中，患者的功能独自性中位数为10个月（IQR 6-16个月）。对于全部患者，术后功能独自持续时间的中位数百分比为65%（IQR 39–89%）。

功能状态和生存

在本研究中，术前功能状态的好转与生存期延长相关（RR 0.987，95%CI 0.975–0.998；p=0.02）；KPS评分患者≥ 90与生存率有较大的统计相关性（RR 0.796.95%CI 0.674–0.939；p=0.008）。重要的是，较高的术后即刻（1个月内）KPS评分也与延长生存期相关（RR 0.968，95%CI 0.962-0.974；p<0.0001）；KPS评分患者≥ 90与生存率有较大的统计相关性（RR 0.628，95%CI 0.528–0.747；p<0.0001）。有趣的是，与术前功能状态相比，术后即刻KPS评分与延长生存期有更强的相关性。

与维持功能独自性相关的因素

单变量分析在单变量分析中，与维持长期功能独自性相关的因素有：术前KPS评分≥ 90，术前癫痫发作或头痛，原发性胶质母细胞瘤患者，胶质母细胞瘤GTR患者，以及接受格列阿德尔、替莫唑胺或放射辅助治疗的患者。此外，在单变量分析中，与维持功能独自性能力下降相关的因素有：手术时年龄增加，存在特定的共病（CAD、慢性阻塞性肺疾病或高血压），术前运动障碍或语言障碍，以及术后出现新的运动或语言障碍的患者。未发现其他临床、影像学或病理变量与功能独自性相关，包括术后视觉和感觉缺陷。
 
多变量分析在逐步多变量分析中，与延长功能独自性相关的因素为：术前KPS评分≥ 90（OR 0.721，95%CI 0.581–0.898；p=0.004）、术前癫痫发作（OR 0.606，95%CI 0.431–0.832；p=0.002）、原发性胶质母细胞瘤（OR 0.588，95%CI 0.467–0.742；p<0.0001）、GTR（OR 0.579，95%CI 0.467–0.718；p<0.0001）和替莫唑胺化疗（OR 0.622，95%CI 0.487–0.789；p<0.0001；T）。表3）。与维持功能独自性能力下降相关的因素有：年龄增加（OR 1.020，95%CI 1.012–1.028；p<0.0001）、CAD（OR 2.898，95%CI 1.348–5.487；p=0.009）和术后新出现的运动障碍（OR 1.677，95%CI 1.133–2.400；p=0.01）。值得注意的是，手术时年龄大于50岁的患者与功能独自性下降的相关性较大（OR 2.658，95%CI 1.316–4.744；p=0.009）。有趣的是，术前语言障碍与维持功能独自性没有统计学相关性（p=0.27）。
 
在亚组分析中，根据术前KPS评分对患者进行分层后，与继发性胶质母细胞瘤患者相比，原发性胶质母细胞瘤患者具有更长的功能独自性。术前KPS评分的患者≥ 90，原发性胶质母细胞瘤患者的中位功能独自持续时间为14个月，而继发性胶质母细胞瘤患者的中位功能独自持续时间为8个月（p=0.0001）。在术前KPS评分为80的患者中，原发性胶质母细胞瘤患者的中位功能独自持续时间为10个月，而继发性胶质母细胞瘤患者的中位功能独自持续时间为7个月（p=0.009）。此外，在控制了已知与癫痫发作相关的因素（颞叶受累、皮质位置和肿瘤大小）后，癫痫发作仍然与延长的功能独自性相关（RR 0.530，95%可信区间0.362–0.751；p=0.0002）。此外，即使在控制了与冠心病相关的药物（他汀类药物、β受体阻滞剂）以及其他相关健康状况（高血压、糖尿病）后，冠心病仍然与功能独自性降低相关（RR 2.203，95%CI 0.992–4.445；p=0.05）。根据神经外科和神经肿瘤学临床记录，CAD患者在围手术期后没有出现任何心脏问题。冠心病的存在也不限制任何治疗干预。较后，为了确定切除范围和术后运动障碍之间是否存在关联，进行了Fisher精确分析。切除范围与术后出现运动障碍之间没有统计学关联（p=0.28）。

功能独自性丧失与肿瘤复发

在较后一次随访中，302名患者（56%）失去了功能独自性。256名患者（85%）的功能独自性丧失与肿瘤复发相关。与保持功能状态的患者相比，功能能力下降的患者更有可能发生肿瘤复发（p=0.002）。在多变量比例风险回归分析中，功能独自性的丧失与肿瘤进展独自相关（RR 1.468，95%CI 1.060–2.024；p=0.01）。这种相关性与患者手术年龄、术前KPS评分、肿瘤大小、切除范围、格列阿德治疗和替莫唑胺化疗无关。

讨论

在这一系列的544名胶质母细胞瘤患者中，术前进行KPS评分≥ 80302名患者（56%）在中位持续时间为10个月（IQR 6-16个月）时失去了功能独自性（KPS评分<60）。本研究中患者的中位生存期为11.6个月（IQR 6.5-21.7个月）。这些数据表明，本研究中患者术后功能独自持续时间的中位数百分比为65%（IQR 39–89%）。术前和术后即刻的功能状态均与延长生存期相关；患者术后即刻的功能状态与生存率较相关。与延长功能独自性独自相关的因素有：术前KPS评分≥ 90，术前癫痫发作，原发性胶质母细胞瘤切除，GTR和替莫唑胺化疗。与功能独自性下降独自相关的因素有：手术时年龄较大，合并冠心病，以及术后出现新的运动障碍。功能状态下降与肿瘤复发独自相关。

胶质母细胞瘤患者的功能结果

众所周知，胶质母细胞瘤患者的生存预后较差。目前的大多数临床研究旨在优化生存率，尽管中位生存率在过去10-15年中几乎没有好转。这种低存活率导致许多患者和临床医生质疑是否需要治疗。许多患者，甚至临床医生都会认为，延长功能独自性比延长功能受损患者的生存期更重要。这一论点强调需要了解与功能结果相关的因素，因为了解这些因素不仅可以对患者进行风险分层并指导临床管理，还可以提供有关患者功能预后的有用信息。事实上，本研究阐明了术前和术后即刻功能状态对延长胶质母细胞瘤患者生存期的重要性。
 
先前关于胶质母细胞瘤切除术后患者保持功能独自性的能力的临床研究很少且有限。有学者研究了143例恶性胶质瘤患者，其中包括胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质瘤。这些研究人员发现，这种异质人群的功能结果与年龄、术前KPS评分和接受非特异性多模式治疗（手术、放疗和化疗）的患者有关。使用纳入KPS的独自生活评分，另有学者报告了75例国际卫生组织III级和IV级颅内肿瘤患者的治疗（手术和辅助治疗）与功能结果之间类似的正相关。此外，还有研究者在一项多中心临床试验中比较了单独放疗与放疗和替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生活质量的影响。

他们发现这两个队列之间的生活质量没有差异，并得出结论，替莫唑胺在不影响功能结果的情况下提高了生存率。较后，Brown等人6发现GTR与高级别胶质瘤患者（国际卫生组织III级和IV级）的生活质量好转相关。这些研究受到相对较小的患者样本量、异质性病理学以及仅分析先前显示与生存率相关的变量（年龄、KPS评分、替莫唑胺化疗和切除范围）的限制。因此，随着时间的推移，功能结果的影响以及与功能独自性相关的因素仍不清楚。

与长期功能独自性相关的因素

在功能明显独自的患者中（KPS评分≥ 80），术前KPS评分为100或90的患者保持功能独自性的时间明显长于术前KPS评分为80的患者。有趣的是，术前语言障碍与维持功能独自性无相关（p=0.27）。因此，本研究支持这样的观点，即功能性更强的胶质母细胞瘤患者不仅生存期延长，而且功能性能力也可能延长。
 
与没有癫痫发作的患者相比，术前癫痫发作患者的功能独自持续时间增加了40%。癫痫发作在低级别胶质瘤中更常见，这归因于其生长缓慢。在一些研究中，癫痫发作与恶性胶质瘤患者的生存期延长有关，但在其他研究中，癫痫发作与恶性胶质瘤患者的生存期延长无关。因此，癫痫发作的存在可能表明生长较慢或毒性较低的胶质母细胞瘤，这使得这些癫痫发作患者具有较长的功能独自性。
 
与继发性（先前的低级别胶质瘤）胶质母细胞瘤患者相比，原发性（新发）胶质母细胞瘤患者的中位功能独自时间大约增加了4个月。这些胶质母细胞瘤亚型构成不同的疾病实体，通过不同的遗传途径进化，影响不同年龄的患者。以前的研究发现原发性和继发性胶质母细胞瘤与生存率之间没有相关性。本研究支持以下观点：虽然原发性和继发性胶质母细胞瘤患者可能没有不同的生存时间，但他们可能有不同的长期功能结果。
 
广泛切除对胶质母细胞瘤患者临床结果的影响主要局限于生存研究。较近的研究发现恶性胶质瘤的GTR与延长生存期相关。事实上，一些研究表明，与STR相比，GTR导致中位生存率增加约40%。同样，我们发现GTR导致延长功能独自性增加约45%。然而，该手术不应以造成新的术后缺损为代价，这在本研究中已被证明与延长功能独自性负相关。
 
在这项研究中，替莫唑胺与延长功能独自时间约增加40%（或约6个月）相关。其他研究发现，使用替莫唑胺可以提高生存率，而不会影响生活质量。虽然很难确定全部患者的治疗方案和疗程，但本研究支持替莫唑胺增加功能结果的发现。在本分析中，其他类型化疗的效果没有显示出统计学意义。

与功能独自性降低相关的因素

在本研究中，老年患者不太可能保持长期的功能独自性。事实上，与年轻患者相比，手术时年龄大于50岁的患者失去功能独自性的可能性要高出3倍。这一发现并不完全令人惊讶，因为与年轻的胶质母细胞瘤患者相比，年龄越大，生存率和治疗耐受性越差。这种保持功能独自的能力下降可能是由于年龄相关的承受肿瘤、手术和/或辅助治疗引起的神经损伤的能力下降。
 
与无CAD的患者相比，诊断为CAD的患者保持功能独自性的可能性也低约3倍。随着时间的推移，冠心病患者的功能独自性丧失；没有发现患者有心肌梗死或已知的中风。脑胶质母细胞瘤患者的CAD与生存率之间的关系以前没有文献记载。随着年龄的增长，冠心病患者对神经损伤的耐受性可能会降低。CAD可能使患者预后较差的发现表明，需要确保患者在恶性星形细胞瘤手术后接受较佳的心脏药物治疗，包括β受体阻滞剂、他汀类药物和阿司匹林。然而，这一发现也可能只是一个统计相关性，因为CAD患者在围手术期后没有出现任何心脏问题，并且他们的共病并不限制任何治疗干预。
 
在本研究中，术后出现新的运动障碍也与功能独自性降低有关。即使这些肿瘤的GTR与延长生存期和延迟复发有关，仍应注意避免造成新的运动障碍，以保持功能状态。在以前的研究中也证明，出现新的运动障碍的患者生存率较低。有趣的是，在单变量分析中，术后语言障碍的发展与功能独自性相关，而不是多变量分析。一种可能的解释是，出现语言障碍的患者可能没有出现运动障碍的患者功能受限。他们的语言缺陷可能很小（如近相位错误），或者在围手术期后可能会有所好转。尽管如此，由于新缺陷患者的预后可能较差，应考虑使用辅助手术方式，包括手术导航、运动标测和运动诱发电位来指导切除。

肿瘤复发和功能下降

在这项研究中，功能下降与肿瘤进展相关。这一发现的确切机制尚不清楚，但根据直觉，复发的病变将导致临床病情恶化。因此，需对功能下降的患者进行肿瘤复发调查。

研究优势和局限性

多数关于胶质母细胞瘤的临床研究都集中在与生存和复发相关的因素上，尽管医学和外科治疗取得了进展，但这些因素的变化较小。出于几个原因，了解这些因素很重要。首先，生活质量和恢复日常生活活动的能力对胶质母细胞瘤患者很重要，在许多情况下可能与延长生存期同等重要。其次，手术治疗对胶质母细胞瘤患者功能结果的影响尚不清楚。对预后不良的患者进行风险分层的能力可能有助于指导临床决策。较后，制定延长功能独自性的策略可能为好转胶质母细胞瘤患者的预后提供更好的途径。
 
然而，这项研究有一些局限性。本研究旨在根据公认的KPS评分评估功能结果。该指数允许对患者在不同时间点的功能状态进行回顾性分类，因此适合本研究。另一方面，问卷的使用可能因患者反应差而存在缺陷，并且由于胶质母细胞瘤患者的生存时间较短而仅限于少数研究人群。然而，通过前瞻性跟踪胶质母细胞瘤切除术后的患者，以及使用可前瞻性确定的量表，包括36项简式健康调查33和功能独自性测量分数，可以获得更好的数据。这些评分系统也可能更好地反映患者对其生活质量的感知。其次，本研究跟踪了出现KPS评分的患者≥ 80并跟踪这些患者，直到他们失去功能独自性（KPS评分<60）。

因此，这些研究的结果不适用于术前功能低下的患者。此外，本研究中的许多患者接受了不同类型和疗程的化疗和放疗，这限制了比较不同治疗方案的疗效。有趣的是，本研究中只有73%的患者接受了术后放射治疗。其余27%的患者似乎没有接受过放射治疗，但不能排除其中一些患者可能在另一家没有记录的机构接受过放射治疗的可能性。另一个潜在的限制是对继发性胶质母细胞瘤患者的识别。继发性胶质母细胞瘤患者的识别不符合国际卫生组织的分类方案，因为治疗效果可能会阻碍准确诊断。这些患者实际上可能患有较低级别的胶质瘤，因此预后更好，但本研究并非如此。

较后，本研究本身受到其回顾性设计的限制，因此不适合推断直接因果关系。然而，我们试图通过使用严格的纳入标准来创建一个统一的患者群体，因此本研究的结果可能不适用于全部胶质母细胞瘤患者。我们只包括功能性患者（KPS评分≥ 80）接受胶质母细胞瘤一期切除的患者，排除可能掩盖切除效果和功能结果的变体，包括幕下肿瘤、重复胶质母细胞瘤切除和接受活检程序的患者。此外，我们使用多变量分析来控制胶质母细胞瘤患者的混杂变量。考虑到这些统计控制和相对精确的结果测量，我们相信我们的发现为胶质母细胞瘤患者的治疗提供了有用的见解。然而，需要进行前瞻性研究，以提供更好的数据来指导临床决策。

结论

胶质母细胞瘤患者的生存率目前仍然很低，这种较差的生存率强调了理解手术对生活质量的影响，更具体地说，是对胶质母细胞瘤患者功能独自性的影响。因此，了解随时间推移的功能结果以及与长期功能独自性相关的因素，可以为制定旨在提高患者生活质量的合适治疗策略提供见解。

• 文章标题：胶质母细胞瘤能治愈吗？幕上胶质母细胞瘤切除术后维持长期功能独自性的相关因素
• 更新时间：2022-07-12 21:55:49