胶质母细胞瘤治疗新进展：胶质母细胞瘤免疫靶向治疗-INC国际神经外科医生集团

　　胶质母细胞瘤治疗新进展：胶质母细胞瘤免疫靶向治疗。免疫靶向治疗在脑肿瘤治疗方面取得了突破，嵌合抗原受体T细胞和免疫检查点控制剂的应用取得了良好的效果，已成为胶质母细胞瘤的治疗方法之一；垂体瘤可能的免疫治疗靶点和机制也取得了突破。

　　胶质母细胞瘤是神经系统中恶性程度较高、较常见的星形细胞瘤，属于恶性肿瘤。传统标准治疗后，中位生存期仅为10~11个月。因此，越来越多的学者关注免疫靶向治疗，包括免疫检查点分子控制剂、疫苗、溶瘤病毒治疗和嵌合抗原受体T细胞治疗。

　　程序性死亡受体1(programmeddeath-protein1，PD-1)是免疫检查点较重要的蛋白质及其配体抗体，其具体机制是通过阻断配体与免疫检查点分子的结合，从而减少对免疫系统的控制。程序性死亡配体1(programededeath-ligand1，PD-L1)与抗肿瘤免疫控制关系的研究表明，PD-L1的表达越高，胶质瘤患者的预后就越差，说明胶质瘤患者的抗PD-1治疗可能是合适的。

胶质母细胞瘤治疗新进展：胶质母细胞瘤免疫靶向治疗

　　由于胶质瘤的位置，其控制剂很难通过血脑屏障，只有0.1%的剂量可以通过被动扩散进入中枢神经系统，因此需要一个新的药物交付系统来好转其疗效。单一的免疫检查点分子控制剂疗法对胶质瘤不断变化的肿瘤微环境没有影响，因此表明治疗需要与其他疗法结合。

　　疫苗接种疗法是一种通过注射外来抗原刺激人体免疫系统的主动疗法。树突状细胞疫苗和肽疫苗是两种主要疫苗。树突状细胞疫苗是指在体外培养和诱导的树突状细胞上和诱导的树突状细胞上，诱导患者自身单核细胞的产生。特异性细胞的毒性T淋巴细胞可以通过抗原提用刺激增殖，可发挥肿瘤杀伤作用和长期免疫监测作用。胶质母细胞瘤疫苗的树突状细胞需要相关的肿瘤裂解物进行荷载。由于肿瘤相关抗原多样，新诊断的胶质母细胞瘤患者已采用自体肿瘤裂解物荷载的树突状细胞疫苗进行治疗。

　　肽疫苗是通过注射特定目标的肽序列，使身体产生特定的免疫反应，可以代表肿瘤抗原的特定目标，如表皮生长因子受体（EGFRV）。然而，单一的肽疫苗并不能杀死全部的肿瘤细胞，因为它们具有高度的异质性，并不表达相同的特异性抗原，因此可能需要通过结合多个肽序列来产生更好的杀伤效果。在相关的一阶段，二阶段的临床试验使用肽疫苗IMA950（2组织复合物二分子，9组织复合物一分子）合并佐剂poly-ICLC，干预后可刺激特定的T细胞反应，具有的治疗效果。

　　溶瘤病毒疗法是在肿瘤细胞中有选择地裂解和扩张病毒，以更好地暴露肿瘤抗原，杀死肿瘤细胞。这些病毒可以通过模式识别受体和病原相关分子模式激活免疫系统，如通过Toll样受体激活巨噬细胞；同时，肿瘤组织中T细胞的浸润可以通过激活的髓系细胞来好转。溶瘤病毒疗法可能是克服胶质母细胞微环境免疫控制的潜在方法。其优点是静脉给药通过血脑屏障，病毒对中枢神经系统有自然趋势，如微小核糖核酸病毒和塞姆利基森林病毒。

　　主要的溶瘤病毒疗法有两种：一种是复合疗法，将前药和基因编辑病毒一起送到肿瘤部位，可选择性进入肿瘤细胞，表达特定酶，前药可代谢为活性产物，控制肿瘤的生长。相关临床试验将逆转录病毒复制载体与前体药物相结合，酵母嘧啶脱氨酶可通过逆转录病毒复制载体传递，将前体药物转化为5-氟尿嘧啶，延长位生存期。

　　另一种是通过病毒进入肿瘤细胞，然后通过自我扩张杀死和裂解肿瘤细胞。脊髓灰质炎病毒-鼻病毒嵌合体治疗用于复发性胶质母细胞瘤，通过对流增强来克服血脑屏障的障碍，取得了的成功。

　　嵌合抗原受体T细胞免疫疗法已应用于胶质母细胞瘤的治疗。通过将T细胞内结构域与细胞外结合域融合形成嵌合抗原受体，嵌合抗原受体赋予T细胞识别肿瘤抗原的能力，比天然T细胞具有更广泛的肿瘤识别能力。在胶质瘤中，高表达白介素13受体α2和EGFRVIIII主要是嵌合抗原受体T细胞的目标。

　　相关的一期临床试验发现，嵌合抗原受体T细胞在肿瘤组织中的活化和浸润可以在程度上杀死肿瘤组织。但仅使用嵌合抗原受体T细胞疗法对许多实体肿瘤仍不足以杀死它们。有些肿瘤具有高度异质性，而嵌合抗原受体T细胞疗法不能对全部肿瘤细胞产生影响，因此可能导致治疗失败。这表明，对于大多数患者来说，单一的嵌合抗原受体T细胞疗法可能并不理想，需要针对多个不同的抗原或其他联合疗法。

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