胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物-INC国际神经外科医生集团

　　胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物1、Ki67抗原:是一种与细胞增殖相关的抗原，只表达在增殖细胞中，其检测水平可以可靠地评估肿瘤细胞的增殖活性。研究表明，Ki67增殖指数与肿瘤的分化程度、渗透、转移和预后密切相关，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一。

　　胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物2、6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶:MGMT(0-6-methylguanine-DNA-methyltransferase)存在于正常细胞和癌细胞中，是一种DNA修复酶，可以通过去除DNA鸟嘌呤氧6位点的烷基加合物，使癌细胞对烷化剂类抗肿瘤药物耐药。MGMT基因启动子甲基化可以更可靠地观察和判断预后疗效，通过控制基因沉默和蛋白质合成来阻止DNA修复，从而抵抗胶质瘤对烷化剂的耐药性。MGMT检测MGMT可以更可靠地观察和判断疗效。我国中枢神经系统胶质瘤诊治指南建议高级胶质瘤检测MGMT，而低级胶质瘤检测MGMT酶的水平与术后辅助治疗和临床预后无关。

　　胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物3、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变:在WHO二级、三级和继发性胶质母细胞瘤中很常见。由于与预后密切相关，2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》将IDH突变作为诊断胶质瘤类型的主要依据:弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤分为IDH突变型、IDH野生型和NOS型。少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH突变和1p/19q缺乏联合性。否则，如果只有组织学特征支持少突胶质瘤类型，但缺乏分子病理支持，也诊断为NOS型；胶质母细胞瘤，IDH野生型是原发性的，IDH突变型是继发性的，没有IDH证据诊断为NOS型。IDH1突变型的患者预后较好，治疗效果较好，但其机制尚未明确。

　　β-catenin的异常核积聚与肿瘤恶性有关。cui等研究了IDH1突变预后是否与β-catenin有关。发现IDH1突变降低了Wnt/β-catenin信号的正调节和负调节，降低了β-catenin的表达、核积聚和活化，从而控制了肿瘤的生长。微小RNA与胶质瘤预后的关系也得到了广泛的研究。Li等研究了miR148a与IDH1突变胶质瘤预后良好的关系。发现CpG岛甲基化表型(G-CIMP)起中间作用，可能通过DNA甲基转移酶1(DNMT1)降低miR148a甲基化和低氧诱导因子(HIF)。IDH1突变与胶质瘤有特异性关系，但IDH1突变导致胶质瘤的确切机制未知，其机制主要集中在2-羟基戊二酸和低氧诱导因子(HIF)。

胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物

　　人们从细胞代谢的角度考虑和研究。Koivunen等。通过研究提出钝化琥珀酸脱氢酶(SDH)和延胡索酸水化酶(FH)的突变，使琥珀酸和延胡索酸积聚，进而控制2-氧戊二酸(2-OG)的依赖酶，其中EGLN脯氨酰4-羟化酶(EGLNprolyl4-hydroxylases)，EGLN脯氨酰4-羟化酶可以标记低氧诱导因子(HIF)转录因子，调节HIF水平。他们发现HIF活化不当会导致SDH和FH异常肿瘤，但会控制其他情况下的肿瘤生长。IDH1突变将2-OG转化为R-2HG，R-2HG激活EGLN，降低HIF水平，从而促进胶质瘤细胞的增殖和生长。这与胶质瘤的发生和HIF水平的提高有关。

　　此外，Li等发现有IDH1突变的胶质瘤细胞中的R-2HG竞争性地控制SDH，导致胶质瘤样本中的线粒体超琥珀酰化，进而导致线粒体呼吸控制、去较化和肿瘤代谢。这些线粒体的功能障碍导致BCL-2(一种与凋亡相关的基因)在线粒体膜上积累，导致细胞抗凋亡，并提出通过控制超琥珀酰化来控制肿瘤的可能性。关于IDH1突变致瘤机制，Wang等。从核因子B(NF)-HB的角度考虑和探索。他们通过移除HIF1-α，在IDH1突变的胶质瘤中寻找HIF1-α与NF-HB的关系，发现IDH1突变导致HIF1-α表达上升，进而导致NF-HB活化，进而促进细胞增殖，导致肿瘤。

　　胶质瘤治疗、预后密切相关的分子标记物4、TERT启动子突变(TERTp-mut):多为C228T突变，少数为C250T突变，少数同时突变。Huang等研究证实，TERTp-mut在中国人群疾病谱中的分布与国外报道一致。实验表明，TERTp-mut在pGBM中比在sGBM中更常见，与IDH1/2突变明显负相关，TERTp突变率与年龄呈正相关，即成人比儿童更常见，老年人比年轻人更常见。TERTp-mut与胶质瘤预后的关系不同。Nonoguchi等。通过对sGBM的多变量分析，TERTp-mut对sGBM的生存期意义不大，而通过对pGBM单变量的分析和控制年龄、性别后的多变量分析，TERTp-mut与较短的生存期有关。

　　Spiegl-Krinecker等。提出TERTp-mutsGBM预后差，比IDH1野生型差，但仅限于65岁的患者，提出同时具有TERTp-mutrs285369纯合子等位基因的患者预后较差。rs285369位于TERT启动子区Ets2结合点，接近C28T和C250T突变热点，具有单核苷酸多态性。通过对6651名GBM患者的研究，Umberto等发现TERTp-mut独自于rs2853669基因型，TERTp-mut与年龄有关，而rs285369基因型与年龄无关，对突变型和野生TERT启动型患者的总生存期无影响。

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