H3.3K27M突变诱导细胞低分化。少突胶质前体细胞(oligodendrocrecursorcells,OPC)是H3.3K27M弥漫中线胶质瘤的主要细胞成分,是一种低分化、高增殖潜力的细胞,只有少数恶性细胞在DIPG中分化程...
H3.3K27M突变诱导细胞低分化。少突胶质前体细胞(oligodendrocrecursorcells,OPC)是H3.3K27M弥漫中线胶质瘤的主要细胞成分,是一种低分化、高增殖潜力的细胞,只有少数恶性细胞在DIPG中分化程度较高,可能是H3.3K27M突变导致PRC2失活,从而增加OPC的积累,体现H3.3K27M突变DIPG细胞独特的生物状态。
DIPG多发生在幼儿中,发育基因的异常表达可能在肿瘤和生长中发挥重要作用。在发育过程中,表观遗传标记对基因表达的影响重要,H3K27me3是与基因沉默相关的控制标记。在H3K27M突变胶质瘤中,由于缺乏控制标记,平衡启动子的异常活化状态与细胞状态发育基因表达的提高有关。LARSON等。通过使用染色质免疫沉淀技术分析发现,H3.3K27M诱导神经祖细胞增殖分化基因Lin28B、Igf2bp2和Plag1,这些基因的平衡启动子缺乏表观遗传控制标记。
祖细胞发育基因一般在细胞发育成熟后逐渐减少表达,其异常表达促进神经祖细胞的自我更新,诱导细胞低分化。另一项研究也发现了类似的结果。通过GSEA基因富集分析,SILVEIRA发现H3.3K27MDIPG模型富集神经祖细胞(neuralprogenitorcels、NPC)发育基因,通过敲除H3.3K27M模型,观察到少突胶质细胞呈现相对较高的分化状态强。这强烈提示了NPC发育基因异常表达在肿瘤发生过程中的重要作用。
较近的一项研究发现,H3K27M突变上调分化控制因子1-4(inhibitorofdiferntiation,ID)的表达,ID1-4的异常表达,促进细胞增殖,控制细胞分化。这些结果表明,H3.3K27M突变通过多种方式诱导细胞的低分化状态,并将细胞锁定在这种低分化状态。虽然H3.3K27M的单独存在并不能直接导致肿瘤的发生,但通过表观遗传调节诱导基因的异常表达,涉及干细胞发育和神经发生功能,增强神经干细胞的自我更新和肿瘤的潜能,为肿瘤的发生提供了基础。
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- 文章标题:H3.3K27M突变诱导细胞低分化
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