肿瘤细胞生长过快,一般生活在缺氧、低血糖、低pH值等恶劣的微环境中。这些条件会诱导内质网应激,激活未折叠蛋白反应系统。在肿瘤细胞中,未折叠蛋白反应可以通过细胞毒性干...
肿瘤细胞生长过快,一般生活在缺氧、低血糖、低pH值等恶劣的微环境中。这些条件会诱导内质网应激,激活未折叠蛋白反应系统。在肿瘤细胞中,未折叠蛋白反应可以通过细胞毒性干扰正确的蛋白质产生,增加肿瘤细胞对化疗的抵抗力。探索能刺激ERS产生的相关药物,从而调节未折叠蛋白反应的作用,可能成为治疗肿瘤的潜在方案。本文将阐述ERS/未折叠蛋白反应在胶质母细胞瘤发展中的作用及其作为潜在新的靶向治疗目标的前景。
未折叠蛋白反应概述。
未折叠蛋白反应是内质网通过细胞内信号转导检测内质网腔内未折叠蛋白压力的反馈控制系统,可以控制和消除内质网中的错误折叠蛋白,从而保持内质网的稳态。早期的应激反应有利于细胞,但持续的过度应激反应会导致细胞凋亡或坏死。蛋白质激酶R样内质网激酶、肌醇依赖激酶1、活化转录因子6是三种内质网跨膜蛋白感受器,分别控制三种不同的未折叠蛋白反应信号通路。在正常压力下,内质网腔内的分子伴侣结合免疫球蛋白/葡萄糖调节蛋白78(bindingratingrangteran/葡萄糖
当内质网中的错误折叠蛋白超过正常水平时,错误蛋白掩盖BiP/GRP78、蛋白质激酶R样内质网激酶、肌醇依赖激酶1和活化转录因子6三种跨膜蛋白被同源二聚化、磷酸化和裂解激活,然后激活未折叠蛋白反应分支反应以恢复内质网的稳态。当ERS水平超过未折叠蛋白反应控制时,未折叠蛋白反应无法继续保持内质网的稳态。启动未折叠蛋白反应的依赖性转录因子是增强子结合蛋白质同源蛋白,CHOP调节抗凋亡和前凋亡蛋白激活凋亡,如Bcl-2家族成员调节线粒体凋亡。目前尚不清楚未折叠蛋白反应通路激活一系列相关基因以维持内质网稳态或启动凋亡的机制。例如,转录因子活化转录因子6和X盒结合蛋白(XBP1)可以激活特定的基因和相互诱导基因,形成功能异常的二聚体;PRK/ATF4通路,活化转录因子6和XBP1通路可以激活内质网死亡。
未折叠蛋白反应也与自噬密切相关。自噬也是一种内质网降解机制,它与三个未折叠蛋白反应通道相连。这三个通道可以调节重要的自噬调节因子和自噬调节基因的表达水平,如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mtorc1)和Beclin。因此,未折叠蛋白反应可以通过凋亡和自噬在ERS条件下维持内质网稳态,但机制尚不清楚。
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- 文章标题:未折叠蛋白反应概述
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