组蛋白修饰和胶质瘤的发展。随着我国经济的发展、人民生活水平的提高、老龄化程度的加剧和环境因素的变化,脑肿瘤已成为危害我国人民健康的十大恶性肿瘤之一,发病率呈上升趋...
组蛋白修饰和胶质瘤的发展。随着我国经济的发展、人民生活水平的提高、老龄化程度的加剧和环境因素的变化,脑肿瘤已成为危害我国人民健康的十大恶性肿瘤之一,发病率呈上升趋势。胶质瘤是较常见的颅内恶性肿瘤,发病率占全部颅内肿瘤的40%~50%,患者一年生存率约30%,五年生存率不足5%。
胶质瘤浸润生长,与正常脑组织无明显界限,临床上难以完全切除;由于血脑屏障的存在,该病对放疗和化学治疗不敏感,具有高攻击、高复发、高死亡的三高特征。目前,胶质瘤,特别是高级胶质母细胞瘤,缺乏合适的治疗方法。对胶质瘤发病机制的深入研究对发现新的胶质瘤治疗目标和方法具有重要的理论和现实意义。组蛋白修饰等表观遗传修饰是调节发育和肿瘤(包括胶质瘤)的重要途径。
利用染色质免疫共沉淀与基因测序相结合的方法,Liu发现表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactoreceptor,EGFR)的高表达胶质瘤细胞通过促进组蛋白H3赖氨酸甲基化(H3K4me1)和乙酰化(H3K27ac),特别提高SOX9和FOXG1转录因子响应的增强子活性,从而增强下游基因的表达,导致胶质瘤的恶性增殖和侵袭。在营养限制的情况下,胶质瘤细胞激活AKT,提高和稳定组蛋白H4乙酰化(AcH4)水平。
Kitange等对胶质瘤化疗药物替莫唑胺(temozolomide、TMZ)耐药性的研究也表明,甲基转移酶MGMT表达上调与组蛋白H3赖氨酸乙酰化(H3K9ac)上调和组蛋白3甲基化(H3K9me2)下调有关。然而,组蛋白乙酰化调节胶质瘤发生发展的机制尚不清楚。我们的初步研究发现,胶质瘤增殖和胶质瘤干细胞干性维持受到多种信号通路的调节。
EGFR高活性胶质瘤患者标本中,EGFR高活性促进膜受体蛋白DCBLD2与TRAF6的结合,泛素化激活AKT活性,促进胶质瘤增殖和胶质瘤干细胞干性维持。PDGFRA激活SRC,增强鸟苷酸交换因子DOCK180的磷酸化和活性,促进RAC1激活,促进胶质瘤细胞迁移和入侵。我们还发现PDGFRA调节胶质瘤细胞的上皮间质转化和肿瘤干细胞的干性维持。
较近,我们揭示了组蛋白乙酰化修饰调节癌基因转录,从而诱导神经胶质瘤增殖和肿瘤干细胞干性维持的新机制。通过基因转染、免疫痕迹、RNA-Seq、ChIP-Seq、颅内原位肿瘤模型建设等方法,发现EGFR及其胶质瘤中常见突变体EGFRI的激活特别提高了组蛋白利用本实验室建立的神经胶质瘤干细胞系统的临床来源进一步研究发现,EGFR提高的H3K23乙酰化对维持胶质瘤干细胞的干性也起着重要作用。控制TRIM24表达或TRIM24与H3K23ac的结合,控制EGFR/H3K23ac调节的STAT3转录活性和胶质瘤干细胞的扩增和干性维持。进一步分析临床胶质瘤标本,发现EGFR磷酸化、TRIM24表达与STAT3磷酸化同步变化。此外,EGFR高磷酸化、TRIM24高表达和STAT3高磷酸化的胶质瘤患者预后较差。本研究阐述了组蛋白乙酰化参与胶质瘤发生发展的表观遗传学调节的新机制。同时,研究揭示,TRIM24不仅是EGFR高扩增突变患者的潜在临床诊断标志物,也是有益的肿瘤治疗目标。TRIM24调节的22个基因簇有望用于开发临床评估胶质瘤的新方法。
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- 文章标题:组蛋白修饰和胶质瘤的发展
- 更新时间:2022-01-19 16:18:21
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