几种合适治疗多形性胶质母细胞瘤新技术-INC国际神经外科医生集团

　　1电场治疗。

　　随着当前科学技术的发展，新兴电场在GBM治疗领域具有惊人的潜力，并越来越被研究人员所接受。电场治疗包括两类：①直流电场；②交流电场。

　　两种电场的作用原理不同，GBM的治疗机制也不同。DC电场：由于大量带电荷的离子聚集在细胞膜内外，这些离子相对分散，离子定向移动可以形成DC电场，也称为内源性电场。相关实验证实，该电场可作用于间充质干细胞，使其能够增殖、分化和迁移。

　　此外，肿瘤微环境中还有生物电，细胞表面电荷可以强较化，从而形成电位差，形成内源性肿瘤生物电。相关实验证实，大多数直流电场下的肿瘤细胞都可以进行定向运动，即趋电性。因此，通过调节肿瘤细胞的趋电性，可以达到清除肿瘤细胞的目的。交流电场:由于细胞含有带电粒子(DNA和蛋白质)，包括带双电荷的偶性粒子和带单电荷的较性粒子，它们在电场中都受到库仑力的影响。在交流电场中，库仑力的方向因其方向的不断变化而交替变化。在不均匀的电场中，如肿瘤治疗电场，如肿瘤治疗电场，带电粒子将朝着电场密度高的方向移动。当有丝分裂时，加上TTF，当细胞中的偶性粒子和较性粒子受到足够的电场作用时，向分裂沟方向移动，在分裂沟中积聚，导致细胞紊乱，进而促进细胞凋亡，但对正常静息细胞没有影响，只会损害分裂旺盛的肿瘤细胞。

　　根据基础实验，频率为200kHz的TTF对F98细胞(大鼠胶质瘤细胞)、U118细胞和U87细胞(人胶质瘤细胞)有较好的控制作用。在一项关于TTF用于治疗复发GBM患者的临床实验中，治疗组只使用TTF治疗，对照组使用医生认为目前较好的治疗方案。结果表明，接受TTF的治疗组在中位没有进展生存期(2月vs1月)。中位生存期(6.6月vs6月)没有统计差异。但TTF治疗组患者不良反应较小，常见不良反应为接触性皮炎，使用类固醇软膏后可缓解。

　　此外，单中心小样本试验证实，TTF与贝伐单抗、伊立替康、替莫唑胺联合治疗复发胶质瘤患者，可延长无进展生存期(10.7月)和总生存期(18.9月)。在EF-14的后期临床试验中，TTF用于新诊断的GBM患者，TTF联合替莫唑胺同步治疗，对照组采用替莫唑胺标准治疗。结果表明，与中位无进展生存期(6.7月vs4.0月)和中位生存期(20.9月vs16.0月)相比，美国FDA于2015年批准TTF作为新诊断GBM患者的辅助治疗。鉴于其良好的效果和较轻的副作用，国家卫生健康委脑胶质瘤咨询规范电场治疗，新诊断的GBM为1类，复发的GBM为2类。随着电场治疗在中国上市，相信会给更多的患者带来福音。

　　2干细胞治疗。

　　随着组织工程和基因工程的兴起和发展，干细胞的研究和应用已成为21世纪的热点之一，其中胶质瘤相关领域的研究也在如火如荼地进行。治疗胶质瘤的干细胞包括神经干细胞、骨髓基质干细胞和脐带间充质干细胞。

　　神经干细胞

　　神经干细胞(neuralstemcells，NSCs)存在于全部成熟的哺乳动物神经系统中，具有自我更新、迁移到深脑病变、分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞的能力。NSCs本身具有稳定表达外源基因的能力，对胶质瘤细胞具有较强的迁移能力。基于这些特点，NSCs已经成为胶质瘤靶向治疗的热点，目前已经进行了临床试验。目前研究较多的是利用NSCs作为运输载体来治疗溶瘤腺病毒、自杀基因等靶向胶质瘤细胞。

　　溶瘤腺病毒是一种选择性复制并在肿瘤中杀死肿瘤细胞的腺病毒。使用溶瘤腺病毒治疗胶质母细胞瘤是一种有价值的方法。在临床实践中，发现病毒的分布和传播能力有限，需要引入靶向载体将其带入病变，NSCs是一种很好的靶向载体。目前，FDA已批准NSCsHB1.F3.CD作为临床试验中的细胞载体。试验表明，在GBM模型小鼠中，转移溶瘤腺病毒后的NSCs可以复制和释放病毒颗粒，细胞可以合适地迁移到对侧半球，并将病毒颗粒靶向到胶质瘤。

　　NSCs虽然可以作为溶瘤腺病毒的载体，但这种治疗病毒对细胞载体的靶向传递有的限制，因为体内高活性分子感染病毒后会产生氧化应激反应，从而对细胞载体的存活和携带治疗病毒靶向肿瘤部位的能力造成的损害。因此，有必要优化NSCs载体，防止腺病毒引起的毒性作用。使用NSCs作为靶向载体治疗胶质瘤有明显的优势，但也存在一些问题和不足。

　　近年来，一些研究报告称，NSCs在某些情况下可以分化形成胶质瘤细胞，因此使用NSCs靶向治疗可能会增加形成肿瘤的风险。此外，胚胎或胎儿神经干细胞的应用存在许多伦理和法律问题，NSCs在成体深处获得自体干细胞会造成新的神经损伤，细胞活性随着成体时间的延长而降低。同一异体干细胞存在组织配型、免疫排斥等问题，这些都是挑战。

　　脐带间充质干细胞

　　脐带间充质干细胞是干细胞的一员，具有增殖能力强、分化潜力大、免疫原性低的特点。其趋化特性使其成为肿瘤治疗领域的另一个理想工具。安吉尔等脐带间充质干细胞分离在脐带中。研究表明，它们类似于骨髓间充质干细胞，具有更强的自我增殖和分化能力。目前，研究表明，间充质干细胞在GBM治疗中具有以下机制：①回归巢穴特征；②旁分泌机制；③作为基因载体。

　　归巢特征：2000年，Aboody观察到干细胞向胶质瘤转移并分散在肿瘤周围，这在自体和异体中都有。外源间充质干细胞输入体内后，可以归巢到靶器官，起到修复和调节的作用。旁分泌机制:间充质干细胞可分泌多种细胞因子，包括胶质细胞源性神经营养因子、单核细胞趋化蛋白、白介素8等。这些因素通过调节炎症反应来促进组织内源性修复，如癌细胞凋亡、促进组织再生等。此外，它还分泌一些促进癌细胞凋亡的不同因素，以防止癌细胞分裂和凋亡。

　　作为基因载体:由于其归巢特性，间充质干细胞可以作为载体将治疗基因载入体内，直接迁移到肿瘤部位，将外源性抑癌因子释放到肿瘤微环境中，从而发挥抗肿瘤作用。此外，在许多动物模型中，如白介素2、白介素18、干扰素等细胞因子可以通过脐带间充质干细胞转移到肿瘤周围，发挥抗肿瘤作用。目前，研究证实，人脐带间充质干细胞可以通过提高PTEN在神经胶质瘤细胞(U251.4910.5310)中发挥抗肿瘤作用。

　　3免疫治疗

　　较新研究发现，脑组织同其他组织相同具有通过淋巴管与外周免疫系统相互连接的功能，这种颠覆性的发现使胶质瘤的治疗转移到大脑免疫微环境中。目前研究的热点主要聚焦在以下方面：①免疫检查点治疗；②过继免疫治疗；③肿瘤疫苗。免疫检查点治疗：T细胞表面具有能降低T细胞对肿瘤的免疫应答的控制性受体，这些受体可作为免疫检查点，能避免免疫系统的长期或不适当激活。但此方面研究在胶质瘤领域仍处于初步阶段。过继免疫治疗：通过将致敏淋巴细胞或其产物输注给免疫应答低的患者体内，可使他们获得抗肿瘤的能力。在动物模型中证实，免疫治疗能增加成瘤小鼠血液中CD8a+T细胞比例，延长小鼠生存期。较近一项实验研究，11例GBM患者参与巨细胞病毒特异性的T细胞过继免疫治疗方案，中位总生存期超过57周。

　　该方案目前被认为在肿瘤免疫治疗中具有广阔远景，但如何得到持久的免疫应答是主要问题。免疫疫苗：肿瘤疫苗可以通过肿瘤细胞或其抗原激活机体产生特异性体液免疫及细胞免疫来控制肿瘤细胞的发生、发展，从而达到清除和控制肿瘤细胞的目的。目前正在研发的肿瘤疫苗有以下几大类，包括热休克蛋白、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。目前免疫疫苗在GBM治疗方面仍处在Ⅰ、Ⅱ期临床研究，大量临床试验证实免疫治疗在GBM患者中的较大潜力。

　　4纳米技术

　　虽然一些辅助化疗药物可以透过血脑屏障，由于耐药现象的存在，单次给药难以获得满意效果。纳米技术的发展为增强药物在体内的转运提供了一种崭新的思路。纳米药物具有以下特点：①能合适地包封药物；②能成功释放药物；③能将药物传递到身体的目标区域；④具有大的表面积，可以用核素修饰和标记。纳米粒子（nanoparticles，NPs）可以由碳类、脂类及聚合物类组成，该给药系统能好转药物的稳定性、溶解性、释放度及生物利用度，同时能降低剂量减少不良反应发生。

　　纳米粒子包括：脂质体、胶束、树状大分子等。脂质体：具有独特的理化特性，能结合疏水性、亲水性的治疗药物，并且具有良好的生物相容性及身体耐受性，该系统能提升抗肿瘤药物的治疗水平，并减少相关的浪费。胶束：胶束的粒子直径在150nm以下（多在30～50nm），因此使其能躲避单核吞噬细胞系统，在肿瘤细胞内快速高效释放药物。树状大分子：具有高度枝状的3D体系，由引发中心和重复单元组成，同时还有多个活跃的表面基团。因其分子量及表面基团决定其进入细胞的动力。目前已有紫杉醇及多柔比星制成纳米制剂，以及姜黄色纳米粒及甲氨蝶呤树枝状大分子，但仍处于基础实验阶段。

　　此外经修饰的聚酰胺－胺树状大分子载三氧化二砷以靶向治疗胶质瘤，体外实验证实其具有更低的毒性、更好的血脑屏障透过率。该系统因其更好的生物顺利性及良好的血脑屏障通过率，使其在CNS无创治疗中存在较大价值。

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