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替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤耐药性研究

栏目:神外前沿|发布时间:2022-11-24 11:50:41|阅读: 1616次|治疗胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤是成人中较常诊断的原发性脑恶性肿瘤之一。即使采用积较的多模式治疗,其预后也很差,5年生存率低于5%。GBM综合治疗策略包括较大水平的手术切除、放疗和替莫唑胺化...

  胶质母细胞瘤是成人中较常诊断的原发性脑恶性肿瘤之一。即使采用的多模式治疗,其预后也很差,5年生存率低于5%。GBM综合治疗策略包括较大水平的手术切除、放疗和替莫唑胺化疗。TMZ通过残留鸟嘌呤,N-7或O-6烷基化减弱GBM生长,从而好转GBM病人的整体生存。但大多数病人仍会在7个月内复发肿瘤。逐渐获得的。GBM的TMZ耐药性导致肿瘤进展和复发,因此在很大水平上限制了肿瘤TMZ对GBM病人的好处。

  GBM细胞主要通过O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶依赖性DNA修复获得对TMZ的抗性,而MGMT缺失会导致错配修复和随后的修复DNA双链断裂。研究证明,多个分子有助于获得TMZ阻力。确定复发性。GBM新的潜在化学疗法的目标需要进一步研究TMZ抗性机制。

  越来越多的数据表明,激酶是癌症各种生物行为的必要功能,表明激酶可能成为癌症的新治疗目标。AXL受体酪氨酸激酶对广泛的生物功能至关重要,包括GBM增殖、丝分裂、迁移、侵袭和抗炎。AXL已被认定为位于纤连蛋白III两个免疫球蛋白样结构的细胞外激酶。AXL富含GBM肿瘤坏死区周围的假神经胶质瘤细胞,以及AXL功能损伤可减少小鼠模型中神经胶质瘤细胞的生长和迁移。

  AXL表达可能与间充质神经胶质瘤干细胞有关,后者被认为是正确的GBM治疗抵抗力较强的亚型预示着治疗抵抗力较强的亚型GBM患者预后较差,15为GBM治疗的未来发展提供了有力的证据。本文分析了耐TMZ的GBM对细胞系的转录组谱进行鉴定AXL为GBM潜在的药物激酶。此外,在耐TMZ的GBM细胞中AXL表达增加,外源控制AXL导致GBM细胞生长和TMZ耐药性减弱。

替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤耐药性研究

  AXL控制剂和TMZ体外和体内的组合降低了耐久性TMZ的GBM细胞增殖和肿瘤发生,说明有协同作用。总之,AXL是TMZ敏感性和GBM患者预后的重要生物分子评估指标可能成为化疗耐药性GBM新的潜在治疗目标。

  探索神经胶质瘤获得的神经胶质瘤TMZ耐药性的关键调节因子和分子机制,采用之前发布的关键调节因子和分子机制GEO数据库分级双聚类。在668个已知的激酶编码基因中,与简单的对照细胞相比,AXL是TMZ耐药性GBM细胞中较前沿的激酶编码基因之一表明,AXL神经胶质瘤的发生可能重要。获得TMZ电阻。AXL明显丰富了GBM,GBM被认为是较致命的神经胶质瘤类型。

  基于表观遗传特征,GBM细胞可分为几种亚型,与完全不同的生物行为有关,包括肿瘤增殖、复发和耐药性治疗。比较了不同GBM亚型之间的AXL表达。结果表明,AXL表达明显富集于间充质亚型,这被认为对治疗更有抵抗力,并导致肿瘤复发。可观察到增生性血管区和微血管增生区AXL表达增加与肿瘤复发有关GBM中。较后,使用5个GBM该品系印有蛋白质痕迹,并将NHA用于非肿瘤对照。

  结果显示,和NHA细胞相比,GBM细胞中AXL表达增加。总之,这些结果表明GBM中AXL增加可能对治疗耐药性和肿瘤复发至关重要。

  这些结果表明AXL可能是GBM生物标记。为了评估这种可能性,从TCGA数据库分析了514名可用神经胶质瘤患者的总生存期。与AXL与表达较高的患者相比,AXL表达较低的患者术后生存期明显延长。通过分析伦勃朗数据库进行评估GBM中AXL的表达。与低度神经胶质瘤相比,GBM中的AXL明显增加。IHC2008年至2017年,从医院神经外科切除患者收集的68例胶质瘤肿瘤组织中进行了手术切除AXL表达检测。

  AXL肿瘤细胞被发现在细胞质和细胞膜中。GIS评分显示,与低级神经胶质瘤样本相比,AXL在GBM明显富集。关于患者的生存,用神经胶质瘤表达高水平AXL与患者相比,AXL神经胶质瘤表达较低的患者总生存期较长。当专门针对GBM病人,得到了类似的结果。结果表明AXL可能是GBM特定临床相关激酶。

  完全研究AXL在GBM中获得性抗TMZ根据之前的出版物,建立了功能中的作用U87和U251的TMZ抗性体外培养物。与含有TMZ培训基3个月后,U87和U251细胞与它们的自然对比。使用耐TMZ的GBM细胞系进行qRT-PCR分析,结果表明U87和U251细胞的耐TMZ的群体中AXL表达增加。此外,蛋白质痕迹的结果也显示在耐受性上TMZ的U87和U251细胞中AXL和AXL磷酸上调。

  进一步评估AXL在GBM中间功能,用2个AXL慢病毒shRNA克隆或非靶向对照慢性病毒转导GBM细胞系U87和U251。qRT-PCR蛋白质印迹分析均显示在蛋白质痕迹分析中mRNA水平上AXL显着下调。为评估AXL对TMZ先用耐药功能shNT或shAXL慢病毒转导U87TMZ耐药细胞,然后是300uM的TMZ处理。用shAXL慢病毒转移后,U87TMZ耐药细胞中的体外细胞生长试验表明细胞增殖减少和TMZ敏感性增强。

  流式细胞仪检测凋亡的方法是使用流式细胞仪检测凋亡shAXL或shNT预转导的U87TMZ耐药细胞。当细胞经历或早期凋亡或晚期凋亡增加时,细胞和那些只接受的细胞TMZ。采用颅内异种移植小鼠模型研究ALX降低体内肿瘤的功能。与经shAXL转导的U87TMZ耐药细胞结合TMZ与处理过的小鼠相比,shNT转导的U87TMZ耐药细胞异种移植的小鼠迅速出现肿瘤相关症状,GBM细胞中AXL沉默的anti-TMZ抗性作用。

  为了澄清依赖AXL的TMZ分子机制,在U87GBM细胞通过慢病毒感染进行AXL人工表达。qRT-PCR蛋白质印迹分析证实,AXL过表达的U87细胞中AXL和磷酸化AXL均大幅增加。体外细胞生长试验表明,外源性细胞生长试验表明,AXL过表达后TMZ抵抗力增加。用TMZ处理是否有ALX过表达的U87细胞,分析细胞凋亡。AXL过表达后TMZ增强抵抗力,表明AXL有助于GBM中获得性TMZ抗性。

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  • 文章标题:替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤耐药性研究
  • 更新时间:2022-11-24 11:49:02

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