较新研究 | 新冠流行期间的高级别胶质瘤咨询建议-INC国际神经外科医生集团

　　当前由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-Cov2）引起的新型冠状病毒肺炎流行程度上影响了正常医疗秩序，其中包括脑胶质瘤患者的管理。在新型冠状病毒肺炎流行期间，医务人员面临的挑战是如何在脆弱人群的感染风险和患者的潜在治疗不足之间取得平衡。因此，治疗的价值需与暴露于感染的风险、诱导免疫控制的可能性及可能的生存获益相平衡。在新冠流行扩大期间，仍有足够的医疗资源，但需要医生节省资源并仍然为患者提供较佳治疗。在新冠流行高峰期，医疗资源可能会大幅减少，在对患者进行分流治疗方面的决策需要建立相应制度。

　　2020年5月，德国海德堡大学和德国癌症研究中心、慕尼黑工业大学放射肿瘤学系、美国宾夕法尼费城Fox Chase癌症中心、美国俄亥俄州克利夫兰诊所基金会Taussig癌症研究所、美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber神经肿瘤学中心等多个国际机构组成的专家组为新型冠状病毒肺炎流行期间患有高级别胶质瘤（High-grade gliomas,HGGs）的患者提供了缓解策略和治疗指南。在这份国际共识建议中，专家们提出了指导临床实践的具体建议。

　　胶质母细胞瘤和其他高级别胶质瘤

　　胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）的较佳治疗方法是较大水平顺利切除，然后进行同步放化疗（Concurrent Chemoradiotherapy,CRT）和辅助替莫唑胺化疗（Temozolomide,TMZ）。在新型冠状病毒肺炎流行开始时，欧洲和北美许多主要医院危机管理的一步是推迟全部择期手术并停止面对面的多学科肿瘤咨询。

　　跨学科决策

　　GBM和其他HGG治疗决策需要跨学科的经验及高水平的知识。在新型冠状病毒肺炎流行危机期间，传统工作流程出现中断。为了减轻对患者管理的影响，跨学科讨论应使用视频会议、电话会议或其他线上方法来开展。随着新型冠状病毒肺炎流行变得更加普遍，对管理人员的资源获取和道德伦理等方面需要更仔细的评估。

　　神经外科手术

　　由于患者生存情况部分取决于HGG的手术切除范围，因此应优前沿行较大水平顺利切除的手术。手术切除还可为组织学和分子诊断提供组织标本，从而为治疗决策提供信息。在新型冠状病毒肺炎流行期间，有限的资源可能会降低为患者提供较佳手术方案的能力，以及被迫在没有组织诊断的情况下做出临床决策。在决定优先考虑哪些患者需要紧急手术以及哪些患者可以延迟手术时，应考虑由肿瘤和手术本身引起的神经功能障碍。重要的是要识别可能需要ICU或呼吸机支持的患者，并尽量减少手术资源使用，包括手术时间。此外，在新型冠状病毒肺炎流行的危机阶段，可能无法进行必要的检查和测试，例如功能磁共振成像。在新型冠状病毒肺炎流行的危机阶段，手术目的也可能发生改变，有临床症状患者以减瘤为目标，而不是尝试肿瘤全切，因为后者术后入住ICU的风险更高。在那些因新型冠状病毒肺炎流行而手术切除范围受限的患者中，当疫情消退并获得更多资源可用时，可能会进行额外的手术。因此，应根据具体情况通过跨学科意见对患者进行重新评估。

　　诊断

　　鉴于WHO标准进行适当的组织学和分子学诊断与治疗决策的相关性，不建议减少HGG的诊断性检查。另外，由于一些治疗需要MGMT、异柠檬酸脱氢酶（IDH）和1p/19q状态，因此应优先考虑这些分子的诊断。

　　临床监测和磁共振成像

　　由于线下就诊可能会受到限制，因此建议尽可能依靠电话和远程医疗进行随访和患者指导。患者通常需要进行血液检查，以监测全身治疗的不良反应和抗癫痫药物水平，应尽可能在当地医疗机构继续进行。MRI评估应尽可能遵循标准指南，以确保给予适当指导。然而，对于较低级别肿瘤、疾病稳定且处于规律随访中的患者，以及若在医院暴露新型冠状病毒的风险过大时，可以调整监测频率。MRI复查方案的调整可能会引起患者严重的焦虑，所以应与患者单独讨论。如果医疗中心在影像资源方面受到严重限制，则应制定相应计划。

　　放疗

　　对于大多数HGG患者，放疗（Radiotherapy,RT）一般进行6周，理想情况下不应中断。在新型冠状病毒肺炎流行期间，维持数周治疗可能有难度。然而，关于如何减轻HGG放疗中断影响的证据很少，关于对生存影响的证据也很少。为了尽量减少暴露，降低感染风险，并增加完成放疗疗程的机会，应将大分割方案作为老年和/或虚弱体能状态不佳患者的标准方案。在Roa等人在完成的一项前瞻性试验中，100名60岁以上的GBM患者被随机分配接受术后标准放疗（60 Gy/30f，6周内）或短程放疗（40 Gy/15f），接受标准放疗或短程放疗的患者的中位生存率没有差异。短程放疗方案(34/35 Gy/10f)也被证明是合适的。Roa等人也在一项III期非劣效性临床试验中比较了40 Gy/15f与25 Gy/5f两种放疗方案，中位总生存期（Overall Survival,OS）为7.9个月vs 6.4个月（P=0.988），这种短程放疗方案没有导致OS较差。鉴于联合治疗方案的OS优势，应将短程单独放疗方案（40 Gy/15f；或34 Gy/10f；或25 Gy/5f）保留给老年和虚弱的体能状态不佳患者，并根据具体情况考虑在40 Gy/15f中加用TMZ。一般来说，建议对60-65岁以下、体能状态良好、且MGMT高甲基化的患者维持标准治疗。如果提供完整疗程CRT的能力受到影响，则采用联合TMZ的40 Gy/15f的大分割放疗。超短程分割（25 Gy/5f）在国际范围内的经验有限，仅适用于肿瘤体积相对较小的患者。在短于40 Gy/15f的方案之前需慎重。

　　化疗

　　目前，没有证据支持在新型冠状病毒肺炎流行期间对HGG患者进行多方位化疗方案改变或停止化疗。急性呼吸窘迫综合征是新型冠状病毒肺炎死亡的主要原因，伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症伴高炎症综合征。存在化疗相关反应（如淋巴细胞减少）的患者在疫情期间发生严重并发症的风险很高，因此需要切实可行的建议来确保患者顺利。

　　对于MGMT启动子未甲基化的患者，联合TMZ和放疗的GBM患者的中位OS为12.7个月，而仅行放疗的患者OS为11.8个月，仅略有性。因此，疫情期间在MGMT启动子未甲基化患者中停用TMZ是合理的，对老年人和更虚弱的患者中意义更明显。对于MGMT启动子高甲基化和/或IDH突变肿瘤患者优先考虑TMZ，以减少放疗期间免疫控制的可能性，并特别注意与化疗相关的毒性。此外，MGMT启动子甲基化的老年HGG患者的一种选择是TMZ单药治疗，但这一仅在无法进行放疗或完成治疗有风险的情况下。其他治疗方案方面，与TMZ标准治疗相比，洛莫司汀-TMZ化疗可能好转MGMT启动子甲基化患者的OS。然而，实验组的血液副作用明显更大。鉴于在疫情期间应批判性地看待毒性更大且可能有害的化疗方案，因此不建议使用该方案。医生还应谨慎对待疫情期间输血治疗可能短缺的情况，这可能会妨碍4级血液学毒性情况下的支持性治疗。

　　少突胶质细胞瘤目前接受RT联合丙卡巴肼/洛莫司汀/长春新碱(PCV)方案，可以从静脉化疗改为口服。将PCV转换为TMZ或省略长春新碱可以通过减少门诊就诊和血液毒性来降低暴露风险。此外，在可能的SARS-CoV-2相关肺纤维化的情况下，应考虑到丙卡巴肼和洛莫司汀可引起肺纤维化的副作用。

　　肿瘤电场治疗

　　2017年，Stupp等人证明联合TMZ化疗及肿瘤电场治疗（TTFields）（Optune）可导致GBM患者生存率好转。尽管Optune治疗在某些地区得到报销和，但因为治疗成本高昂，并且佩戴该设备可能对患者的生活质量造成干扰，并非普遍方案。但是，由于TTFields可以在家中使用，病毒暴露较少，因此只要支持团队到位，患者可以在疫情期间继续佩戴该设备。

　　糖皮质激素

　　一些研究表明地塞米松对GBM生存结局有不利影响，在SARS-CoV-2流行期间，应根据需要谨慎使用类固醇。近期研究提示，不能指望SARS-CoV-2感染患者会从糖皮质激素治疗中受益，且他们可能更容易受到这种治疗的伤害，在临床试验之外，不应将皮质类固醇用于治疗SARS-CoV-2引起的肺损伤或休克。皮质类固醇治疗的有害结局包括病毒RNA的清除延迟、血管坏死、精神疾病、基础糖尿病恶化及总体死亡率增加。在SARS-CoV-2流行期间，应权衡抗炎和抗水肿作用与免疫控制的潜在有害作用。在独自于新型冠状病毒肺炎流行的情况下，建议HGG患者使用与症状控制匹配的较低剂量。

　　实验性治疗和临床试验

　　美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局发布了关于在疫情期间进行临床试验的官方声明。由于参与临床试验被认为是患者的一种基本选择，因此在可能的情况下，有道德义务维持这些选择。然而，考虑到疫情期间需要进行更多的监测，并由此给患者和医护人员带来风险，在患者获益可能性较低的情况下开展1期试验，应进行严格评估。患者和试验人员的顺利是一要务，其次是研究的完整性。在实际操作中，由于可能存在研究药物供应短缺和/或提供受限、某些顺利措施受到限制、失访或研究干预措施未完全实施的情况，因此可能需要特别在危机高峰期进行新入组/招募，以保护受试者和研究的完整性。对于优先级较高的研究对象，在司法管辖范围内顺利可行的情况下，应继续纳入研究。

　　SARS-CoV-2阳性患者

　　目前暂时无法就如何诊治SARS-CoV-2阳性患者提出一般性建议，因为这在很大水平上取决于各医院的要求。从肿瘤学的角度来看，对于无症状或稳定的患者，适合继续治疗（至少是进行放疗），但将取决于每个医疗机构的资源、一个机构中阳性检测患者的数量，甚至是政策法规。使用个人防护装备对于保护工作人员很有必要。另一方面，大量SARS-CoV-2阳性检测患者没有症状，其肿瘤可能是更紧迫的威胁。对于从新型冠状肺炎中康复的患者中，全部现有数据都表明应开始继续治疗。

　　GBM和其他HGG的咨询建议

　　建议在疫情期间为患者尽可能提供标准治疗。然而，在许多地区，由于资源受损、感染风险或治疗中断，因此建议替代治疗方案（表1）。手术应根据临床必要性、手术范围和ICU承载能力进行个体化决策。放疗应尽可能侧重于大分割。应定期对化疗方案进行严格评估，并密切监测患者。在老年患者和已知MGMT启动子未甲基化的患者中，应慎重考虑加用TMZ。然而，并不建议患者停止化疗，需每天评估新型冠状肺炎流行程度、可用资源和个体患者风险。一般来说，患者应按照当地公共卫生当局的建议穿戴个人防护装备，并且在顺利和可行的情况下，通过线上就诊。

　　1.GBM患者和WHO III级IDH野生型胶质瘤，预后良好且年龄较小：

　　建议对体能状态良好且MGMT启动子甲基化的60-65岁以下患者保持标准治疗。在新冠流行阶段，全部新诊断的GBM患者采用40Gy/15f放疗是合理的做法，并根据具体情况考虑TMZ使用。对于WHO III级肿瘤，建议尽可能长时间地使用标准治疗。如果资源允许，可以进行标准分割，但是应与患者讨论大分割放疗的潜在利弊。

　　2.预后不良、虚弱和体能状态差的GBM患者：

　　采用短程放疗，例如25 Gy/5f，或34 Gy/10f可能是合适的。对于不太可能从治疗中获益的患者，缓和医疗和较佳支持性治疗可能优于放疗。

　　3.65/70岁以上的WHO III级星形细胞瘤：

　　IDH野生型：可接受40Gy/15f的大分割放疗±TMZ，可能取决于MGMT状态、资源限制或患者风险状态；IDH突变：可以给予标准分割放疗，但应与患者讨论大分割放疗的潜在利弊。

　　4.WHO III级IDH突变或1p/19q共缺失肿瘤：

　　常规60 Gy/30f或59.4 Gy/33f放疗联合TMZ化疗是合理的，但应考虑暴露风险与常规分割的潜在获益。使用TMZ代替PCV可以较大限度地减少毒性，而不会影响总体结局。

　　小结

　　这一国际共识建议由神经肿瘤医师、神经外科医师、医学物理师和放射肿瘤医师组成的国际团队提出，较终需要每位医师与患者讨论的基础上，考虑当地指南和治疗方法，做出治疗决策，并且可能随着新型冠状肺炎流行发展和实践而发生变化。总体是在目前的形势下调整治疗方案，缩短放疗分割（大分割），调整化疗以较大限度地减少免疫控制，且如果患者的SARS-CoV-2检测结果呈阳性，可以考虑调整及减免部分治疗。

　　文章转载自神外前沿