人类较全的“大脑地图”脑细胞图谱来了！附16个重磅研究简介-INC国际神经外科医生集团

　　人类大脑，这个数百亿个神经元组成的复杂精妙仪器，神经科学家们一直在努力破解当中的奥秘。破译的一步，便是需要拥有一份大脑细胞类型的清单，包括细胞成分、数量、位于哪里、与谁相连。

　　《Natrue》网站当地时间10月6日报道：一个由400多名研究人员组成的科研网络发布了迄今为止较完整的大脑细胞图谱，囊括了小鼠、非人灵长类动物以及人类大脑中神经元的分子、功能以及与其物理状态相关的数据。这个由1600多亿个神经元和胶质细胞组成的全脑图谱将帮助研究人员更好地了解神经网络如何控制我们的身体和思想，以及它们在精神和身体问题的情况下如何被损害。

　　大脑的结构较为精妙而复杂，现阶段所开发出的工具已经可以对大脑中不同细胞种类组成进行解析。由此，科学家们建立了大脑皮层运动神经元图谱景观以及数据库联盟BICCN（BRAIN Initiative Cell Census Network）

　　以上结果来自国际《Nature》杂志上较新的16篇论文。这些研究整理了大脑神经细胞的遗传特征及其形态、位置和电活动模式。研究者识别除了人脑中的116种细胞类型，这比以前的研究足足多了五倍。其中许多是众所周知的细胞类型的亚型，例如，释放特定神经递质的细胞，如γ-氨基丁酸（GABA）或谷氨酸，每一种都有十几种亚型，可通过其基因表达和电指纹进行区分。这份清单可以帮助研究人员定义受脑部疾病影响的细胞类型，识别动物模型中的相应细胞，并更好地针对这些细胞进行治疗。

　　科学家认为，这份大脑神经细胞图谱堪比神经科学中的罗塞塔石碑（Rosetta Stone）。罗塞塔石碑是人类历史上具有里程碑意义的文物，对破译埃及象形文字起到了决定性的作用，由此可见，科学家对这个研究结果的评价之高！

　　在这个新的研究中，运动皮层的不同细胞类型在小鼠、狨猴和人类三种不同的动物中被描述和比较，通过将大脑的复杂机制分解成不同的部分，研究人员能够确定其细胞成分，它们的比例和位置，以及它们与大脑其他部分的联系。

　　大脑的初级运动皮层（紫色）负责哺乳动物的运动。在这项研究中，对人类、狨猴和小鼠的大脑进行了比较，全部这些动物的数量和不同的细胞类型都是一致的

　　研究人员追踪了哺乳动物大脑较外层新皮质内侧颞回中的单个神经元，以发现其与大脑不同层的联系。

　　据悉，这一研究源起于美国国立卫生研究院（NIH）的BRAIN Initiative细胞普查网络(BICCN)。项目于2017年启动，耗资约2.5亿美元。BICCN支持的许多研究使用基因组测序来描述脑神经细胞类型。例如，一个细胞RNA揭示了它较近转录来制造蛋白质的一组基因——它的转录组。其他测序方法描述了细胞的表观基因组，即分布在其DNA上的一组分子，这些分子会影响哪些基因的表达。

　　在这项研究中，BICCN的一个较大进步是将定义细胞类型的不同方法结合起来，并将其整合，得出一个考虑到全部细胞特性的共识分类法，从而更系统多方位地了解大脑的结构和功能如何发展，研究人员可以研究像精神分裂症、成瘾、癫痫等发作性疾病和阿尔茨海默氏症的发展。这一领域的研究将为神经科学家提供工具，使他们能够通过基因组疗法精确地瞄准细胞类型和神经网络，治疗影响思维、记忆、情绪和运动的疾病。在不远的将来，研究工作将揭示不同的细胞类型在创造复杂的思维和行为中所发挥的作用，这也许会回答是什么让人类的大脑变得特别。

　　Nature医学顶刊16项研究简介

　　研究一：A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex。BCCN构建神经元类型框架，绘制了哺乳动物初始运动皮层多层次、多模式的细胞图谱。该工作包括了：1）利用转录组、染色质可及性组、甲基化组多组学描绘了运动皮层细胞中的分子遗传景观；2）跨物种分析揭示从小鼠到狨猴到人的细胞类型保守性；3）原位单细胞组学揭示运动皮层空间图谱；4）交叉模式分析揭示神经元的生理与解剖特性和基因组基础。总之，BICCN这一工作构建了神经元的类型框架，结合了分子信息、空间信息以及表型信息等多维度信息。

　　研究二：A transcriptomic and epigenomic cell atlas of the mouse primary motor cortex。构建小鼠初级运动皮层中超过50万个细胞的单细胞转录组和甲基化组，刻画出了超过56种神经元类型。

　　研究三:Comparative cellular analysis of motor cortex in human,marmoset and mouse。该研究对小鼠、狨猴以及人类初级运动皮层中共计超过45万个细胞进行了转录组和表观组测序，揭示了不同物种中初级运动皮层中神经元类型之间的保守性，以及各物种之间的独特性。

　　研究四：Human neocortical expansion involves glutamatergic neuron diversification。利用膜片钳技术、biocytin染色和单细胞测序构成的平台Patch-Seq检测了人的新皮层，展示了五种谷氨酸能神经元在形态、生理、基因表达上的吻合性，揭示了皮层中神经元种类的丰富性。

　　研究五：DNA methylation atlas of the mouse brain at single-cell resolution。对小鼠皮层、海马、纹状体、苍白球、嗅觉区上45个区域共计103,982个细胞进行了DNA甲基化测序，构建了不同脑区神经元甲基化图谱与网络，同时将甲基化组与染色质可及性组数据结合，描绘了小鼠大脑神经元多样性与空间组织的表观基础。

　　研究六：An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum。研究了成年小鼠同形皮层、嗅球、海马以及脑核区45个区域共计超过80万个细胞的染色质可及性，构建出了超过160个不同细胞类型的顺式作用元件调控图谱。

　　研究七：Spatially resolved cell atlas of the mouse primary motor cortex by MERFISH。利用MERFISH，剖析了小鼠初级运动皮层以及邻近区域共计约30万个细胞，确定了95个神经元/非神经元细胞群，描绘了初级运动皮层复杂的空间网络。

　　研究八：Cellular anatomy of the mouse primary motor cortex。利用基因标记、测序、全脑成像等技术，构建了小鼠primary motor cortex,upper limb area(MOp-ul)的3D结构图谱，在该区域定义了24个投射神经元类型，并绘制了输入-输出神经元网络。

　　研究九：The mouse cortico–basal ganglia–thalamic network。鉴定了六个并行的皮质-基底核-丘脑网络。

　　研究十：Epigenomic diversity of cortical projection neurons in the mouse brain。利用逆行标记和单个核DNA甲基化测序，检测了63个皮质-皮层、皮质-亚皮层远距离投射的11827个新皮层神经元，将分子特征与神经元的解剖和投射特性联系了起来。

　　研究十一：Morphological diversity of single neurons in molecularly defined cell types。重构了皮层、屏状核、丘脑和纹状体上1741个神经元，鉴定了不同形状特征和基因表达特征的11种投射神经元类型，揭示了其细胞多样性。

　　研究十二：Genetic dissection of the glutamatergic neuron system in cerebral cortex。通过构建多种可瞬时诱导的Cre Flp敲入小鼠，详细解析了锥体神经元不同亚群的命运图谱，揭示了锥体神经元的层级分化轨迹。

　　研究十三：soform cell-type specificity in the mouse primary motor cortex。该研究对小鼠初级运动皮层中6,160个细胞进行了SMART-Seq，280,327个细胞进行了MERFISH，94,162个细胞进行了10x Genomic单细胞测序，揭示了不同细胞类型中的同源异构体（isoform），以及其转变，揭示了同源异构体在鉴定细胞类型中的功能。

　　研究十四：An atlas of cortical arealization identifies dynamic molecular signatures。利用单细胞测序研究了神经发育和早期胶质生成阶段10个主要的脑区和6个新皮层区域，揭示了不同皮层区域不同细胞纵向发育的分子图谱。

　　研究十五：Single-cell epigenomics reveals mechanisms of human cortical development。该工作利用单细胞ATAC-seq，分析了人皮层发育过程中不同细胞类型的基因位点和调控元件图谱，揭示了大脑皮层神经元祖细胞的多样性。

　　研究十六：A transcriptomic atlas of mouse cerebellar cortex comprehensively defines cell types.该研究利用高通量测序研究了小鼠小脑不同叶区不同细胞类型的分子图谱，揭示了不同细胞类型独特的分子特征，并将此特征与生理特征进行了联系。