毛细胞星形细胞瘤能完全治愈吗？影响预后的因素有哪些？-INC国际神经外科医生集团

毛细胞星形细胞瘤能完全治愈吗？影响预后的因素有哪些？

　　毛细胞型星形细胞瘤（PA）是一种界限较清，缓慢生长，常发生于儿童和年轻人的囊性星形细胞瘤，具有双相组织学特点：含Rosenthal纤维的密集的双较性细胞区，和含微囊和嗜酸性颗粒小体/透明滴的疏松的多较性细胞区。在年轻人中，PA仅占19岁以上患者CNS肿瘤的0.8%，而0-19岁患者的发病率为11.4%。在目前国际卫生组织对中枢神经肿瘤的分类中，PA被归类为WHOI级，手术全切或近全切除是治愈儿童和成人患者的主要治疗方法。在儿童群体中，全切后的10年总生存率达到90%以上。到目前为止，关于成人PA患者预后评估的数据依然有限，通常不包括老年患者（ > 50年）。我们需要进一步了解成人PA患者的预后情况，以确保准确选择治疗方案。

研究方法

　　患者队列

　　此次研究统计的是2000年至2018年期间，在维也纳医科大学神经生物库接受治疗的毛细胞型星形细胞瘤（PA）或毛粘液样型星形细胞瘤（PMA）患者（年龄≥ 18岁），组织学诊断由委员会认证的神经病理学家确认。

　　研究通过图表回顾收集临床数据，包括术前可切除性（可切除或不可切除）的判断，由两名委员会认证的神经外科医生（K.R.，G.W.）根据术前成像进行评估。记录的症状包括新发头痛、视觉障碍、颅内压升高（ICP）症状、眩晕、运动和感觉障碍、精神症状，如个性改变或情绪相关症状、癫痫、共济失调和言语障碍。高度症状性疾病的定义是至少存在上述症状中的3种。

　　统计分析

　　总生存率（OS）计算为一次放射诊断与死亡或较后一次随访之间的时间跨度。无进展生存率（PFS）定义为从一开始放射诊断到进展/复发或死亡，或较后一次随访的时间，其中进展日期取自一开始放射报告，表示怀疑肿瘤复发或进展。适用卡方检验和Fisher精确检验，使用Kaplan-Meier方法计算生存估计值，并应用对数秩检验分析各组之间的生存差异。结果在p值< 0.05时被认为是影响预后的因素，数据缺失的病例被排除在各自的分析之外。

研究结果

　　患者特征

　　本研究包括46名诊断时中位年龄为32.5岁（范围：19-75岁）的患者。值得注意的是，46名患者中有7名（15.2%）在诊断时年龄在50岁或以上。26位（56.5%）患者为男性，20位（43.5%）为女性，男女比例为1.3:1。值得注意的是，没有患者被确诊为遗传综合征，如神经纤维瘤。表1总结了患者的治疗特征。

成年毛细胞型星形细胞瘤患者的临床症状

　　诊断时卡氏表现量表（KPS）中位数为90%（范围：70-全切）。大多数患者表现为新发头痛（30/46，65.2%），其次是视觉障碍（16/46，34.8%）、颅内压升高症状（13/46，28.3%）、眩晕（13/46，28.3%），运动障碍（9/46，19.6%）、感觉症状（8/46，17.4%）、精神症状（6/46，13.3%）、癫痫（4/46，8.7%）、共济失调（4/468.7%）和言语障碍（2/46，4.3%）。46例患者中有17例（37.0%）表现为高度症状性疾病。

　　毛细胞星形细胞瘤患者的Ki67增殖指数

　　Ki67增殖指数可在35/46（76.1%）患者中评估，中位数为2.8%（范围：0.5-13.4%）。未观察到诊断年龄与Ki67增殖指数之间的相关性（Spearman'sr = −0.041，p = 0.814)。

　　成年毛细胞型星形细胞瘤患者的肿瘤定位和可切除性分析

　　与其他患者一样，34/46（73.9%）患者的术前核磁影像可用于进一步分析，术前核磁影像不在中心进行的，不可用于分析。20/34（58.8%）患者表现为幕上病变，14/34（41.2%）患者出现幕下病变。在幕上病变中，8/34（17.4%）肿瘤位于视神经并累及下丘脑，4/34（7.4%）位于视神经而不累及下丘脑，8/34（17.4%）位于大脑半球。大多数幕下病变位于小脑半球（6/34，17.6%），其次是累及脑干的小脑病变（5/34，14.7%）和下部脑干/脊柱病变（3/34，8.8%，图1a）。

　　根据术前核磁影像评估，34/46（73.9%）患者的肿瘤可获得全切。在20/34（58.8%）的患者的肿瘤可获得近全切，而14/34（41.2%）的病变在手术前已被归类为不可切除。其中，3/5（40.0%）的肿瘤位于小脑/脑干，2/4（50.0%）肿瘤位于视神经，1/8（12.5%）位于视神经并累及下丘脑，下脑干/脊柱区域的全部肿瘤均被评估为不可切除。因此，肿瘤位置与可切除性关系（p < 0.001，Fisher精确检验，图1b）。

　　毛细胞型星形细胞瘤患者的临床病程

　　全部患者均通过一期切除或活检进行PA的组织学确认。46例患者中有32例（69.6%）术后影像学检查可用于评估切除范围。32例患者中18例（56.3%）实现了近全切除。在2例患者中，根据术前影像学可以进行近全切除，但没有术后影像学来判断切除范围。32例患者中有1例（3.1%）实现次全切。32例患者中有5例（15.6%）进行了扩大活检，8例（25.0%）进行了立体定向活检。图1c中给出了根据肿瘤位置的切除范围。18例患者中有18例根据术前影像学分类为可切除，可实现近全切除。在全部接受切除的患者中，手术报告中均未记录到肿瘤组织侵入邻近结构的情况。全部患者术后均未接受辅助放疗或化疗。

　　在进行近全切除的25名患者中，有1名（4%）出现完全切除的PA局部复发（由切除神经外科医生估计），而在18名患者中有7名（38.9%）出现未完全切除或活检的PA进展（如手术报告所述）。3例患者经历了2次或2次以上的肿瘤复发/进展。一名患者在诊断为肿瘤复发后立即随访。图1d示出了记录肿瘤进展的患者的临床病程。

　　全部PA复发/进展患者均开始治疗。其中，6/8（75.0%）复发/进展患者行再次切除手术，5/8（62.5%）患者实现次全切除手术，而一名患者仅进行了活检。2/8（25.0%）患者接受伽玛刀治疗。在PA复发/进展后，2/9（22.2%）患者采用系统治疗作为补救治疗。在1例患者中使用的药物为长春花碱和贝伐单抗，在复发环境中诊断为胶质母细胞瘤的患者中使用联合替莫唑胺为基础的放射化疗。

　　在2/9（22.2%）的PA复发/进展患者中，复发/进展的组织学特征与PA的初始诊断不同。复发/进展性肿瘤组织在组织学上分为胶质瘤和胶质母细胞瘤各1例。基于DNA甲基化，两名患者的组织学分类都进行了修订，虽然PA的初始诊断由甲基化分类器确认，但复发样本被分类为胶质瘤，未另行指定（NOS）。在二例组织学特征发生变化的患者中，甲基化分类诊断为具有毛粘液样型星形细胞瘤特征的间变性星形细胞瘤。

结果和生存分析

　　研究的患者队列中与预后相关的危险因素分布如图所示。OS和PFS的5年生存率分别为85.3%和70.0%。

　　表中给出了单变量生存分析。如表2，患者年龄超过40岁，PFS缩短（PFS中位数：44.9vs.n.r.，p = 0.046，对数秩检验；图3c）和OS（136.3vs.未达到；p < 0.001;对数秩检验；图3d）比年轻个体更高。此外，BMI高于中位数（> 22.84kg/m2）的PFS较短（PFS为99.4个月，与正常对照组相比；p = 0.045，对数秩检验，图3e）和OS（OS136.3个月vsn.r；p = 0.038;对数秩检验；图3f）。

　　值得注意的是，Ki67增殖指数与PFS无关（p = 0.400）和OS（p = 0.600)。尽管无统计学意义，但可切除性与更高的PFS有倾向性相关（n.r.vs.99.4个月，p = 0.052，图3g）和OS（n.r.与136.3个月相比，p = 0.107，图3h）作为具有不可切除病变的患者呈现出数值上较短的PFS和OS。图3i、j分别给出了PFS和OS的切除范围和肿瘤位置的关联性。仅在小脑/脑干、非近全切（79.9个月）、下脑干/脊柱、非近全切（99.4个月）和视神经、非近全切（136.3个月）患者中达到中值PFS。中位OS仅在小脑/脑干非近全切（79.9个月）和视神经非GTR患者（136.3个月）中达到。由于样本量小，统计分析被省略。

结论

　　PA在成人中是一种少见的疾病，导致肿瘤复发或进展的临床过程和危险因素的了解有限。在这里，我们调查了一个相对较大的成人PA患者队列的临床特征，并观察到与先前报道的儿科患者相比，成人人群的复发/进展率更高。临床因素如更高的年龄和更高的BMI与成人PA患者的预后受损相关，可能有助于成人PA患者预后评估。本研究在三级护理中心治疗的成人PA的临床过程提供了进一步的见解。与儿科患者的PA相比，成人PA的特点似乎是更的临床过程。偶尔可以观察到恶性转化，并可能影响成年PA患者的生存预后。我们进一步支持较大限度顺利切除PA患者的重要性，因为肿瘤的切除程度是影响患者预后的重要因素之一。

真实案例：视神经胶质瘤赴德全切术后1年，无后遗症、没有复发，患者成功考上研究生

　给孩子治病的时候，父母的心思只有一个，就是让孩子健康活下来。对于一些年纪稍大的“孩子”来说，可能因为治病而无法完成正常的学业，无法追求他们的梦想，甚至害怕与周围的国际脱节。22岁的晓意（化名），一直是大家口中的“别人家的孩子”，成绩，擅长舞蹈、绘画，十足的美女学霸。只是突然发现不大能看清东西，准确来说也不止是看不清，而且还看不全。晓意描述这种感觉是“一线天”。好像看什么东西都像是两侧拉上了幕布，只能看清楚中间的东西。随即到医院进行多方位检查，包括眼科检查和头部核磁等。排除了眼科的问题，找到了问题的缘由。

偏盲患者眼中的国际

图片视野缺损图示

　　“鞍上占位，考虑良性，颅咽管瘤可能，肿瘤大小2.5*2.0cm。视交叉及垂体柄受压推移，三脑室及幕上各脑室、脑池及脑沟增宽、扩大，且出现双颞侧偏盲，需要尽快手术！”医生严肃的和晓意父母说到。晓意一家没有任何迟疑，随即接受医生的安排进行手术。

德国术前MRI

术前电视野检查

“继续切下去恐面临失明风险”，手术仅行活检

　　然而手术并不如他们预期的那样顺利，肿瘤可以切除，孩子也可以恢复正常。医生为晓意进行了经鼻鞍区占位切除术。然而当手术进行到暴露肿瘤时，医生发现肿瘤位于视交叉、视神经内，手术立马暂停。视交叉仅5mm-1cm，这个位置，如果继续进行下去，晓意视神经损伤的可能性较大，甚至失明，只能行活检。

　　较终活检结果为(鞍区)毛细胞星形细胞瘤，WHO I级。经过查阅资料他们了解到毛细胞星形细胞瘤是一种良性胶质瘤，其生存期可长达50年，甚至可以通过完全手术切除可以治愈。病情还算乐观，但是医生的建议让他们再次迷茫，当地医生建议暂不行手术治疗，因手术造成视神经损伤风险很大，甚至可能失明，有部分医生建议先行放化疗，也有医生建议不做任何处理，保守每三个月随访观察肿瘤变化。“手术可能会失明”这是多么可怕的结果，无论是对于这样的幸福的家庭还是对于患者本身都是残忍的。

全切肿瘤、保住视力，“鱼和熊掌可以兼得”？

　　和脑袋里的肿瘤平安相处了1年，偏盲的情况没有任何好转，晓意不知道这样平静的日子还能维持多久，备受煎熬。随访发现肿瘤正在缓慢长大，核磁影像显示下丘脑和视交叉均匀增强病变，延伸到三脑室前部、鞍内及鞍上区；除了偏盲、看不清，还出现了复视以及月经不调等内分泌系统障碍。有没有一个两全其美的解决方案：既能切除肿瘤，又能保住视力？

　　转机发生了，晓意父母在病友的介绍下联系上了INC。得知了国际颅底专家德国巴特朗菲教授，对于视神经胶质瘤这类的疑难脑瘤全切手术较为擅长，他曾为众多疑难病患详细答疑解惑，提供顺利的手术切除和术后治疗建议，为他们指明了后续的治疗方向。便通过INC远程咨询这位国际教授。巴教授在仔细分析她的影像资料和活检报告后，认为这确实是鞍上毛细胞星形细胞瘤，而且肯定需要手术治疗。他对此类鞍上肿瘤的外科治疗有丰富的经验。

　　教授表示：“对这类肿瘤较好的治疗方法是通过额叶半球间暴露的显微手术切除，以实现肿瘤的全切除。手术需借助术中磁共振等设备，能帮助全切病灶。过去，我对较相似肿瘤的切除率约为99-全切。只有这样才能等同于治愈和避免未来肿瘤复发。手术的风险是视野的恶化和血管的损伤，然而，我仅仅在较大肿瘤患者身上少见地出现上述情况，更不用说此病例的情况。我需提到的是，手术后患者会出现下丘脑失调，钠水平升高或降低，需密切监测和管理。但是通过妥善处理可以恢复正常。如果不进行手术治疗，肿瘤将继续生长，患者的整个情况将恶化。我见过很多这样的患者进行手术太晚了，较终肿瘤变得较大并且有很多内分泌和视力问题，甚至是肿瘤造成的双盲。我不建议患者等待，并因为延误治疗较终出现这些问题。”

巴教授远程咨询回复截图

　　这样的回复让一家人惊叹又欣喜，手术不能再等。既然可以手术切除，且巴教授曾为很多中国病人全切乃至次全切脑肿瘤，一家人没有过多犹豫，决定前往德国INI找巴教授主刀手术。手术如患者及家属所期待，肿瘤得到了顺利切除，术后新发神经功能障碍。

　　
术后二天：头部CT显示术后正常，术后核磁共振图像证明肿瘤得到全切。康复师已经开始顺利康复，开始下地尝试走路。和巴教授术前评估的一样，患者术后发生了尿崩症伴高钠血症，用弥凝（Minirin）得到了控制。

　　术后三天：晓意术后恢复很好，自理能力强，同步也在进行康复治疗，视力模糊和复视也在一点点康复。

　　术后五天：患者被转出ICU、转到普通病房。

　　术后十天：在理疗医师的指导下，患者恢复了活动力，可以自行行走。

　　术后两周伤口愈合正常，按时拆线。出院时，晓意意识清楚、对答切题、方向感正常。无新的神经障碍。

　　回国之后的晓意，在巴教授的指导下接受其他后续治疗。由国际颅底手术教授主刀的高水平手术带来的效果可谓立竿见影，不仅可以生活自理，晓意重回校园、继续学习，还收到了一堆国内外名校的offer。

　　德国术后组织病理诊断：

　　晓意患的是WHO1级毛细胞星形细胞瘤，是一种低级别胶质瘤。根据美国脑胶质瘤NCCN治疗指南及临床数据统计提示，术后不需要进行放化疗等治疗（放化疗对病情控制无益，但是对身体的伤害大于获益）。

德国术后病理报告

案例总结

　　巴教授手术团队是如何做到术中规避视神经损伤的较大风险？这得益于教授30多年娴熟的疑难脑瘤手术切除经验、细致“入微”的技术手法以及整个手术团队的密切配合，此外，术中导航设备、术中神经电生理监测、术中磁共振等的辅助应用，也为手术较大水平地顺利切除做出贡献。

　　INC巴教授视神经-下丘脑肿瘤手术策略演讲，交流其成功手术经验和大量的成功案例

　　INC巴教授演讲截图：他对此类病例的手术预后情况为：60.4%肿瘤全切除，26.8%肿瘤次全切除，活检12.8%。无一例手术致盲，手术死亡率0%，严重的术后情况0%。

　　国内视神经胶质瘤或是疑难位置脑瘤患者，当遇到手术切除难度大、风险高、不知后续治疗何去何从的情况，可选择咨询国际上尤擅这类手术切除的专家，请他们评估有无更顺利更高切除率的手术方案，甚至去到他们所在的国外医院接受专家的亲自手术治疗。

　　神经外科于18世纪末起源并发展在欧美国家，很多国际的神经外科手术设备也发源国外，很多被命名到教科书里的国际前沿脑肿瘤手术理念、手术入路、解剖三角区等多由欧美国家的神外专家发明而来，部分更是INC国际神经外科顾问团的成员教授。远程咨询海外专家，或可在手术方案、手术切除程度、手术并发症的避免等方面有着根本性的改观，这会帮助提高手术治疗成功率，增加更多的生存机会。

　　参考文献：Clinical characteristics and prognostic factors of adult patients with pilocytic astrocytoma，J Neurooncol. 2020; 148(1): 187–198.