异柠檬酸脱氢酶与神经胶质瘤的发病机制-INC国际神经外科医生集团

　　异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase,IDH)基因突变。

　　IDH基因突变已被研究证实与神经胶质瘤的发病机制密切相关。IDH包括IDH1.IDH2和IDH3三个亚型，它们在能量代谢和生物合成方面起着重要作用。当前认为IDH1和IDH2突变是神经胶质瘤起源的重要因素之一，IDH1约80%的II、III级胶质瘤和90%的继发性GBM中存在IDH1的突变。在IDH1/2突变后，发生了酶活性的变化，从而催化了α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid)。a-KG)还原成羟戊二酸([R(2)-2-hydroxyglutarate,2-HG]2-HG与α-KG的结构类似，竞争会控制α-KG依赖酶，这种酶在DNA和组蛋白去甲基化中起重要作用。引起DNA和组蛋白异常高度甲基化，进而影响一些相关基因的转录表达，导致肿瘤的发生。

神经胶质瘤的发病机制

　　此外，2-HG可竞争性控制α-KG依赖脯氨酸羟化酶的活性，后者可使HIF1-α发生泛素化和蛋白酶体降解，从而导致细胞内HIF-1α含量升高，增强肿瘤细胞对缺氧环境的适应性，进而促进肿瘤生长。但是目前的研究还不能确定IDH突变是否会导致神经胶质瘤的恶化，所以对于胶质瘤使用IDH突变控制剂并无确切的理论依据。

　　神经胶质瘤的发病机制，当前正在对诸如AG120.AG221.AG881.IDH1/2突变的几个疫苗和控制剂进行研究，但是BAY1436032正在进行研究，但是临床效果还有待证实。AGI-5198在一期临床试验中试用于神经胶质瘤，目前疗效尚不清楚。

　　GSCs和Notch信号通路

　　神经胶质瘤干细胞(gliomastemcell,GSCs)是一种类似神经干细胞的细胞，具有快速增殖.多项分化潜力.对放化疗不敏感.易在体外成瘤。Bao等研究证实了胶质瘤的难治性及易复发之间存在密切关系，因此，控制调节GSCs的关键因子及相关途径，将从根本上治疗胶质瘤。P53.PTEN.WNT信号通路.Notch信号通路和Hedgehog信号通路在GSCs导致肿瘤发生的过程中起着重要作用。其中，Notch途径在神经胶质瘤中高度活跃，能促进正常干细胞和胶质瘤干细胞的自我更新、增殖，控制其分化。已经证明阻断Notch信号通路可以减少肿瘤细胞的数量。

　　Wang等研究证实，控制Notch信号通路可提高胶质瘤放射治疗的敏感性。Gilbert等研究显示，控制Notch信号通路可使替莫唑胺GSCs更敏感。

　　新的抑癌基因

　　除其他与p53.EGFR.PTEN.p15.p16.IDH等相比，在神经胶质瘤的发生发展过程中，一些新的基因也有报道，如microRNA，miRNA).2(tissuefactorpathwayinhibitor2，人的组织因子通路控制剂-2，TFPI-2)成纤维细胞生长因子2型受体(fibroblastgrowthfactorreceptor-2FGFR2）等。虽然这种新的基因和神经胶质瘤形成的确切机制尚不清楚，但是随着这一领域的研究不断深入，我们将对神经胶质瘤发病机制的认识更加深入，为以后的临床治疗带来更多帮助。

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