胶质瘤是中枢神经系统较常见的恶性肿瘤,是胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme和GBM)的发病率和恶性程度较高。GBM患者不做任何干预,中位生存期不足6个月经过标准化综合治疗(手术联合放化疗),中位生存期仅延长8.6个月。虽然胶质瘤的研究取得了很大的进展,但治疗效果仍然不理想。本文总结了胶质瘤所处的微环境,通过描述微环境的构成,扩大了致命疾病的治疗范围,而不仅仅是针对肿瘤细胞本身。
脑胶质瘤微环境中常见的免疫细胞。
肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)
脑微环境中的TAMs包括组织中的小胶质细胞和骨髓巨噬细胞,可占肿瘤组织体积的30%左右,细胞数量与肿瘤分级呈正相关,与患者复发生存率呈负相关。作为TAMs,他们的功能是否相同还是有争议的。目前,两种细胞表面标记物(Tmem119.Cx3cr1.Siglc-H.嘌呤受体P2ry12是小胶质细胞的特异性标记物,CD49D/ITGA4被认为是骨髓巨噬细胞标记物)可以区分,进一步了解其在胶质瘤发生和发展中的作用是否一致。
虽然肿瘤中TAMs的数量与胶质瘤的恶性程度呈正相关,但这些细胞是否具有抗瘤活性或成瘤性仍存在争议。例如,TAMs的缺乏可以使胶质瘤体积增加33%,这表明这些细胞可能参与抗肿瘤反应。相反,TAMs的药理激活导致胶质瘤体积增加,这表明这些细胞可能促进肿瘤的生长和侵袭。目前,TAMs更倾向于促进肿瘤的发生和发展。目标减少CD11b小胶质细胞和巨噬细胞可以控制胶质瘤的生长。小胶质细胞合成释放的应激诱导蛋白1是细胞蛋白的配体,可以促进体内外胶质母细胞瘤的增殖和迁移;小胶质细胞释放的TGF-β也可以增加胶质瘤细胞的迁移。
树突状细胞(DC)
DC从事抗原提取,可向主要组织相容性复合物提取肿瘤抗原,形成MHC-抗原复合物,被T细胞识别,进而形成肿瘤免疫。但是大脑本质上缺乏DC。DC的研究大多是DC疫苗主动免疫治疗胶质瘤。DC疫苗在GBMI/II期临床试验中的可行性和合适性得到了证实,大量基于DC的临床试验仍在进行中。DC疫苗的研究主要集中在如何提高DC疫苗的免疫效果上,如不同的抗原修饰、炎症刺激预处理、联合治疗等。
中性粒细胞
在人脑胶质瘤中,循环和浸润中性粒细胞的数量与胶质瘤的分类有关。在临床前胶质瘤模型中,中性粒细胞促进肿瘤生长,浸润中性粒细胞的数量与获得性抗血管内皮生长因子的耐药性有关。在循环中,中性粒细胞产生精氨酸酶I,诱导免疫控制,促进肿瘤生长;在肿瘤部位,中性粒细胞分泌弹性蛋白酶,帮助胶质瘤浸润,产生S100a4,直接诱导GBM起始细胞增殖。但较近的实验表明,在其他肿瘤中,中性粒细胞可以被激活,直接杀死肿瘤细胞或协调抗肿瘤反应,提高抗肿瘤抗体和检查点控制剂的治疗效率。笔者认为,如何将这一作用发挥到胶质瘤中,将是一个很好的研究方向。
淋巴细胞
由于中枢神经系统中存在血脑屏障,抗原难以提升,T细胞和抗体受到限制,免疫功能受到限制。目前,人为帮助T细胞获得抗原,增加克隆程度,针对胶质瘤的疫苗策略取得了可喜的效果,但也有明显的局限性,是不能重复合适地扩大肿瘤抗原特异性T细胞。个性化改良疫苗仍然是一种很有前途的治疗方法。胶质瘤中仍有免疫控制亚群Tregs细胞,阻断Tregs细胞前景良好。比如用CD25中和抗体治疗小鼠,消除Tregs的控制作用,从而增强T细胞的抗肿瘤作用。肿瘤浸润淋巴细胞(Tils)被认为是能够识别和响应特定肿瘤抗原的合适细胞,但较近的研究表明,体外扩张TILS治疗恶性胶质瘤的临床效益可能有限。
此外,过继T细胞转移治疗也被认为是胶质瘤治疗的希望。对于胶质瘤,肿瘤已经进化出许多逃避先天免疫和适应性免疫的机制,如MHC抗原和共刺激分子的调节、Fas配体和其他凋亡分子在细胞表面的表达、控制性分子(TGF-β和IL-10等)的产生、Tregs细胞的募集等。).这对胶质瘤的治疗造成了很大的障碍,但理论上,上述障碍机制可以成为潜在治疗的目标。
星形胶质细胞
星形胶质细胞是胶质瘤微环境中较丰富的胶质细胞,对中枢神经系统的发育、动态平衡和防御重要,但其在胶质瘤微环境中的作用尚不清楚。chen等人脑星形胶质细胞与人脑胶质瘤细胞株U251和A172在体外传代系统中共同培养,发现星形胶质细胞明显增加了U251和A172细胞的迁移和侵袭。分析认为,星形胶质细胞分泌IL-6诱导MMP14,从而促进胶质瘤细胞的入侵。此外,Hong等。通过使用间隙连接控制因子sirnas和显性负连接蛋白突变体来控制间隙连接,发现胶质瘤和星形胶质细胞之间的间隙连接促进了胶质瘤的入侵。需要进一步研究阻断星形胶质细胞与胶质瘤细胞的联系是否有益。
胶质瘤干细胞(GSCs)
GSCs被认为是一种具有自我更新、形成神经球、表达干细胞标志物、多向分化、入侵力高、放化疗抵抗力强的胶质瘤细胞。目前,越来越多的研究人员将胶质瘤干细胞作为胶质瘤治疗的重要目标。Mehta等人通过Jak/STAT促进GSCs入侵和迁移,进一步了解星形胶质细胞和细胞外基质因子的作用。我们认为,了解GSCs与血管周围的微环境、缺氧和坏死微环境的关系,以及如何促进胶质瘤干细胞分化,打破胶质瘤干细胞干性,将是GSCs的研究方向。
脑血管
血脑屏障(BBB)
BBB的功能主要包括以下几个方面:①控制分子的交通,使大脑免受感染和毒物的侵袭;②确定传导神经信号的离子稳态;③维持中枢神经系统的低蛋白环境,限制增殖,确定神经连接;④分离中枢和外周神经递质池,减少相互影响;⑤允许免疫监测和反应,较大限度地减少炎症和细胞损伤。由于BBB的存在,许多药物被限制进入脑组织,使治疗效果不佳。在低级胶质瘤中,此时的BBB类似于正常的BBB,变化不大。在高级胶质瘤中,BBB的功能在增强MRI时发生了变化,被认为是高级胶质瘤的高代谢需求导致低氧区,导致血管内皮生长因子和血管生成增加,导致异常血管形成和功能障碍。然而,这种局部泄漏不太可能使药物渗透达到有意义的浓度。
如何避免或克服BBB,研究人员在各方面都做出了努力:①动脉注射甘露醇高渗溶液,导致内皮细胞暂时收缩,然后短时间打开紧密连接;②缓激肽受体介导的BBB的开放;③控制药物排出转运蛋白的作用;④利用受体介导的转运系统;⑤绕过BBB,直接给瘤腔或脑室给药。虽然上述尝试取得了一些成果,但仍存在亟待解决的问题,要么效果不佳,要么副作用明显。
- 文章标题:脑胶质瘤微环境中常见的免疫细胞
- 更新时间:2022-01-26 15:13:53