初发高级别胶质瘤的内科治疗方法-INC国际神经外科医生集团

　　初发高级别胶质瘤的内科治疗方法，外科治疗神经胶质瘤以较大范围顺利切除肿瘤为优选，但高级别胶质瘤以侵袭性生长，难以在生物学意义上实现完全切除。放化疗是高级别胶质瘤术后不可缺少的辅助治疗方法，能明显提高术后存活率。另外，术后化疗可以进一步杀灭残存的肿瘤细胞，是治疗高级别胶质瘤的重要方法之一。Stupp等进行了EORTC/NCICIII期国际多中心临床试验，为GBM术后放化疗联合替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗的金标准地位奠定了基础，在此基础上，我们发现TMZ同步放射线治疗后继TMZ化疗(STUPP方案)比单纯放疗能延长患者无疾病进展生存期(6.9vs.5.0个月，P<0.001)，中位生存期(14.6vs.12.1个月，P<0.001)。

　　长期随访结果表明，TMZ联合放射治疗可以使GBM患者5年生存率从2%提高到10%。尽管TMZ治疗脑胶质瘤的疗效总体上优于以前的化疗药物，但由于中枢神经系统血脑屏障的存在和自身诱导抗药性的存在，在临床上，部分患者在应用TMZ后获益仍然有限，因此进一步筛选优势人群，实现个体化治疗的重点。

　　近几年来，随着基因组测序技术的迅速发展，有关有关神经胶质瘤的生物学分子标志物和信号转导途径的研究，已取得重要进展。继异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase)IDH)在研究中已经确认了与GBM患者的预后有关，已先后发现1p/19q与DNA-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)启动子区甲基化.表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR扩增和EGFRⅢ突变(EGFRIII)突变，EGFRvIII重排.磷酸酶和类似张力蛋白的同源蛋白(phosphataseandtensinhomologydeletedonchromosometen)PTEN基因突变等分子表型在胶质瘤预后和评估治疗中发挥了较大作用。

　　WHO于2016年出版的4版《CNS肿瘤分类标准》一次在组织学分类基础上增加分子病理诊断，为分子时代的CNS肿瘤诊断提供了新的思路，对指导准确咨询具有重要意义。MGMT启动子甲基化不仅是影响GBM预后的一个重要因素，还可作为胆石症患者对烷化剂治疗敏感度的重要评估指标，MGMT启动子甲基化可以降低MGMT蛋白的表达，从而提高病人对TMZ等烷化剂治疗的反应。

　　Hegi等对EORTC/NCIC试验的病人进行回顾性分析，本研究发现，MGMT甲基化的GBM患者与单纯放射治疗组相比，TMZ联合放射治疗能提高患者2年生存率(46%vs.23%)，并且平均生存期延长(21.7vs.15.3个月)；而对于没有MGMT甲基化的GBM患者，与单纯放射治疗相比，TMZ联合放射治疗不能提高患者的生存率，二者的中位生存期分别为12.7个月和11.8个月，差别没有性。

　　为使MGMT甲基化GBM尽可能地受益于烷化剂，在MGMT甲基化GBM后，我们开展了一项Ⅲ期、随机对照的临床研究，分别采用TMZ和TMZ标准放射治疗标准TMZ和TMZ加洛莫司汀双药联合放射治疗方案，在放射治疗中，双药联合放射治疗组的总生存期延长(48.1vs.31.4个月)，明显优于对照组，没有进展的生存期没有延长(两组的存活率都是16.7个月)，双药组3/4级血反应和胃肠反应发生率较高；MGMT甲基化GBM虽然规模不大，但可以为实现个体化精确治疗提供新的思路，提示年龄较小的患者可以采用TMZ加洛莫司汀双药联合放疗来获得较佳疗效。

　　当前，不管MGMT状况如何，美国全国综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetworkNCCN指南均那些在Karnofsky身体状况评分低于60分并且年龄在70岁以上的患者。GBM手术后，同步放疗和辅助TMZ是优选的治疗方案，对年龄大于70岁的单用TMZ进行辅助治疗。与此同时，有研究发现，间变性少突胶质细胞瘤的预后与1p/19q联合缺失有关，1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者的预后较好。

　　对一种大型III期临床试验进行了放射治疗和单纯放射治疗的联合PCV(甲基苄肼.洛莫司汀.长春新碱)化疗和单纯放射治疗对疗效进行比较，其中368例患者中，放射治疗结合PCV化疗组的总生存期延长(42.3vs.30.6个月)，而1p/19q联合缺失组80例患者预后明显好于1p/19q联合缺失组，在PCV化疗中，也出现了更多获益的趋势(在PCV联合放疗组中位总生存期未达vs.单纯放射治疗组112个月)。

　　在此基础上，NCCN指南将放射治疗和PCV化疗方案推广到1p/19q联合缺失的间变性少突胶质瘤的一线治疗方案。对非1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者，更倾向于采用放射治疗结合TMZ治疗，与PCV方案不同的是，本选题主要是基于CATNON的研究结果和EORTC26951.RTOG9402亚组的分析结果，CATNON中期结果显示，与单纯放化疗相比，放化疗后TMZ治疗可提高间变性胶质瘤患者的生存率。与此同时，对EORTC26951.RTOG9402研究的亚组分析证实，对于不含1p/19q的间变性神经胶质瘤，PCV和放射治疗联合的好处减弱或消失。

　　关于放射治疗、PVC化疗和放射治疗联合TMZ研究的结果已经发表。目前正在对1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者进行放射治疗和PCV治疗联合TMZ化疗效果的临床研究CODEL(NCT00887146)。在1p/19q与缺失的间变性胶质瘤患者中，由于TMZ易于给药，且患者对TMZ的耐受性更好，可以考虑放疗加同步或辅助TMZ化疗。

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