铁代谢在胶质瘤诊断治疗中的应用-INC国际神经外科医生集团

　　胶质瘤诊断治疗1、铁螯合剂

　　铁螯合剂通常可用于治疗铁过载引起的疾病。目前治疗铁过载疾病的主要铁螯合剂有去铁胺、地拉罗司和去铁酮。此外，铁螯合剂可能是帮助治疗胶质瘤的合适策略。铁螯合剂可以使细胞周期停滞在G0/G1期，进而诱导细胞凋亡，对分裂活跃的癌细胞具有较大的杀伤力。

　　Blatt和其他体外实验发现，去铁胺可以控制细胞DNA的合成，促进TF受体表达的增加，从而导致神经母细胞瘤细胞凋亡。随后，人类神经母细胞瘤啮齿动物异种移植模型的研究中学者发现，去铁胺并没有减少肿瘤的生长。

　　在体外实验中，在正常氧浓度(21%)条件下，地拉罗司可以明显控制胶质母细胞瘤的细胞增殖，但与放疗联合使用时没有协同作用；在轻度缺氧(3%)条件下，地拉罗司的抗增殖和细胞毒性消失，铁的消耗能力也受损。但另一项体外实验表明，与单独使用替莫唑胺或去铁酮相比，胶质母细胞瘤细胞的活性可以降低。

　　综上所述，虽然铁螯合剂的有益作用是合适的，但其使用仍然有限，其局限性来自于非特异性作用和缺氧诱导因子1的潜在激活。因此，有必要通过药物载体系统对其进行矢量化和靶向输送，或合成新的铁螯合剂。

　　胶质瘤诊断治疗2、维替泊芬。

　　维替泊芬是一种苯并啉类药物，被认为是Yes相关蛋白质控制剂，通常用于治疗黄斑变性。在其他类型的肿瘤中，Yes相关蛋白质的表达和转录活性的增加可以促进恶性细胞的存活。较新研究发现，维替泊芬能明显控制胶质瘤干细胞的生长增殖，临床治疗黄斑变性剂量不足1/10；维替泊芬的细胞毒性仅针对胶质瘤干细胞，对正常细胞无毒性。

　　但维替泊芬的抗胶质瘤细胞机制并不是通过控制Yes相关蛋白质，而是可能与游离铁结合引起的Fenton反应，通过氧化还原循环促进活性氧的产生，从而导致内质网应激和DNA损伤，或通过降低胶质瘤细胞高度依赖的线粒体氧化磷酸化活性控制细胞生长。

　　胶质瘤诊断治疗3、超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPION)

　　由于神经组织的脆弱性和血脑屏障的保护作用，中枢神经系统肿瘤的药物治疗明显受到限制。随着近年来材料技术的发展，纳米药物输送系统可能是好转中枢神经系统药物治疗效果的较有潜力的方法，其中较具代表性的是SPION。SPION是一种具有高细胞摄入率和低毒性的生物相容性磁性纳米载体，表面涂有亲水聚合物和TF，可通过血脑屏障转移和靶向癌细胞。

　　由于SPION具有铁的磁性，静脉注射的SPION可以通过在目标器官上施加外部磁场直接驱动到目标部分，并可以用于正电子发射计算机断层显像和磁共振成像。Meng等研究发现，将SPION与异硫氰酸荧光素和氯毒素偶联合成荧光-磁共振双功能纳米探针后培养人胶质瘤细胞，发现荧光-磁共振双功能纳米探针处理后的胶质瘤细胞在共聚焦显微镜下呈绿色荧光，细胞铁含量明显高于SPION-异硫氰酸荧光素培养的胶质瘤细胞，磁共振成像中的T2信号强度明显降低，表明荧光-磁共振双功能纳米探针对胶质瘤细胞具有良好的特异性和高效的靶向作用。

　　同时，SPION也可以通过热磁疗法发挥作用，具体方法是通过施加交变磁场在肿瘤区域产生热量。临床试验证明，SPION将热磁疗法与减量放疗相结合，大大提高了治疗顺利性，总存活期比Stupp方案长。多种药物与SPION的结合在胶质瘤的治疗中起着作用。长春新碱是一种合适的抗肿瘤药物，但其神经毒性强、半衰期短、代谢快，临床应用有限。

　　用SPION装载长春新碱，用人血白蛋白封装，与细胞膜CD133mab偶联，形成CD13mab修饰的治疗性免疫磁性白蛋白微球，通过CD133mab的生物偶联特异性识别CD133表面抗原，具有良好的靶向性和抗肿瘤增殖能力。因此，SPION在未来更有可能成为药物载体。

　　胶质瘤诊断治疗4、其他

　　青蒿素及其类似物双氢青蒿素和青蒿琥酯只有在铁过量时才会对细胞产生毒性，具有抗肿瘤作用（抗血管生成和促凋亡）。低浓度双氢青蒿素通过产生活性氧增强替莫唑胺在大鼠胶质瘤细胞中的细胞毒性，表明双氢青蒿素有利于神经胶质瘤的化疗，该机制可控制谷胱甘肽硫基转移酶的活性，对神经胶质瘤细胞发挥放射增敏作用。

　　研究发现，青蒿琥酯可以通过负调节神经胶质瘤中糖酵解和胆固醇合成的酶控制胶质瘤细胞的锚定非依赖性生长，主要减少甲羟戊酸途径中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达，揭示青蒿素的抗癌机制。5-氨基乙酰丙酸是血红素的天然代谢前体，可以在各种上皮组织，特别是癌性组织中合成和积累荧光原啉X，以便区分正常的大脑和肿瘤组织。

　　研究表明，5-氨基乙酰丙酸引导手术比传统的神经导航引导手术更合适地提高诊断准确性，提高患者的生活质量，延长高危患者的生存期。铁螯合剂(去铁胺)可以增强PPX在胶质瘤干细胞中的荧光作用。其机制是PPI和Fe2+被亚铁螯合酶代谢产生血红素。铁的去除可能控制PPI的代谢过程，导致PPI在胶质瘤干细胞中再次积聚。此外，血红素加氧酶1基因编码了一种限速酶，限制血红素降解，作为一种诱导保护基因来抵抗细胞应激和氧化损伤。

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