胶质瘤免疫治疗：重要的免疫检查点分子

　　1)细胞程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1。

　　细胞性死亡蛋白1(PD1)是一种表达，它通过淋巴细胞和单核细胞激活，但与细胞凋亡无关，并被Honjo教授小组在1992年发现，该蛋白由于它通常表达于死亡的胸腺细胞而得名。随后，Freeman及Latchman等相继发现B7家族编码程序性死亡蛋白配体(PDL)编码的基因，它们多数是PDL1家族，小部分为PDL2。

　　PD1与其抗原呈递细胞(APC)，以及肿瘤细胞表面PDL1，是目前已被研究较为多方位的免疫检查点分子。PDL1/2和PD1结合可以降低T细胞受体(TCR)介导的信号转导途径，控制早期T细胞的活化，阻止其细胞毒性作用，阻止炎症因子的产生，导致T细胞功能不能应答。PDL1在肿瘤细胞中表达，这可能是由内源机制引起的，正如源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)缺乏能激活肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径，还可以由外源机制引起，例如，周围T细胞分泌的干扰素-γ(IFN-γ)。

　　PDL1表面存在于肿瘤细胞表面的PDL1，使其失去免疫功能(TIL)。PD1/PDL1信号转导途径可使肿瘤细胞对T细胞凋亡不再敏感，结果表明PDL1是一种广泛存在于肿瘤细胞中的细胞，因此，靶向PD1/PDL1的抗体可以提高肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒效应。

　　现已发现2种抗PD1抗体(Nivolumab.Pembrolizumab)和3种抗PDL1抗体(Avelumab.Durvalumab)的临床应用。由于PD1在这类病人中可作为一个生物标记物来标记肿瘤反应性T细胞，通常是高表达PD1，特别是肿瘤活性T细胞。PDL1主要表达于胶质瘤细胞及小胶质细胞，PD1在淋巴细胞浸润的肿瘤中表达，PDL1的表达变化与胶质瘤的病理程度相关。IDH野生型胶质母细胞瘤PDL1表达水平高于IDH突变型，而PDL1的表达改变与胶质瘤患者的预后呈负相关，在功能方面的研究还有待进一步深入。在其它肿瘤患者中，PDL1表达改变与预后之间的关系尚未确定，有待进一步研究。

　　2)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4。

　　以CTLA-4为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)为一个免疫球蛋白家族成员，并一次被用于靶向治疗，表达于T细胞[激活T细胞或调节性T细胞(Treg)]，CTLA-4配体CD80、CD86、CTLA-4主要表达于T细胞的活化，T细胞共刺激信号传导途径被控制。

　　CTLA-4在胶质母细胞瘤患者外周血CD4+、CD8+T细胞表面表达与预后呈负相关。类似于CD28,CTLA-4与B细胞及抗原呈递细胞表面同样的蛋白配体结合，但并不引起T细胞的激活，而是参与T细胞介导的控制性抗体的生成，从而起到抗移植免疫的作用。PD1和CTLA-4都是免疫检查点分子，参与机体对自身免疫反应的预防，但其作用机制及部位各不相同。CTLA-4信号传导途径在T细胞激活的早期出现，其主要分布在淋巴结T细胞区，PD1信号传导途径发生在效应器官，例如慢性炎区和肿瘤；临床前研究已经证实两者在B16黑素瘤动物模型中有协同作用；两种药物的联合应用均能提高淋巴细胞的浸润数量，从而引起效应T细胞与Treg细胞的比率的改变，从而强化了Teff细胞的功能。

　　2013一次报告Ipilimumab与Nivolumab联合Nivolumab治疗恶性黑色素瘤的Ⅰ期临床试验结果，目标缓解率(ORR)为40.33%(21/52)，缓解主要发生在早期联合治疗；但是，同时，治疗相关的副作用发生率较高，在这些病人中，Ⅲ、Ⅳ级黑色素瘤的不良反应发生率52.83%(28/53)，以血清脂肪酶13.21%,7/53为主要成分.天冬氨酸氨酶(13.21%)7/53)和丙氨酸转氨酶水平升高(11.32%,6/53)。

　　3.B7-H4。

　　近几年来，有关B7家族免疫检查点的研究越来越多，除了PDL1(B7-H1)之外，还包括B7-H3.B7-H4.B7-H5(VISTA)等。B7-H4在正常组织中几乎不表达，在多种恶性肿瘤如胶质瘤.肾癌.腺癌.乳腺癌中呈高表达，能控制T细胞增殖.细胞因子分泌及T细胞毒作用。通过对B7-H4的长期研究，我们研究组发现，白介素-6(IL-6)/Janus激酶(JAK)和信号转录激活因子3(STAT3)的信号转导途径(GSCs)样细胞可被诱导，对B7-H4、胶质细胞表达B7-H4的影响，其表达B7-H4的巨噬细胞和小胶质细胞通过控制T细胞的功能，降低自身吞噬能力。肿瘤微环境(TME)形成免疫控制。

　　Jeon及其他的研究表明，阻断B7-H4可以阻止结肠和直肠肿瘤的生长，减少肺转移，增加CD8+T细胞的浸润。本研究组的前期研究表明，低表达B7-H4的胶质母细胞瘤患者免疫治疗更易受益，提示B7-H4可评估胶质瘤患者的预后。美国食品与药品管理局(FDA)已批准一种抗B7-H4抗体药物FPA150(NCT03514121)，它已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于乳腺癌等肿瘤的临床试验。

　　4)吲哚胺-2,3-双加氧酶。

　　消炎痛-2,3-双加氧酶(IDO)是一种色氨酸分解代谢酶，主要表达在多种肿瘤细胞和树突状细胞(DC)中，虽然不是典型的免疫检查点分子，但对T细胞活化和控制自然杀伤(NK)细胞功能有控制作用。IDO通过犬尿氨酸(Kyn)信号传导途径参与色氨酸的降解，在不同肿瘤组织中可以介导多种控制性信号传导途径，从而控制色氨酸的产生。

　　IDO能使肿瘤细胞表面的色氨酸分解成大量的代谢物，犬尿氨酸.3-羟基犬尿氨酸(3-HK)和3-羟基氨基甲酸(3-HAA)而且T细胞功能需要色氨酸参与，因此，另外，还可以通过IDO介导的色氨酸降解机制间接控制T细胞活化，同时还能诱导T细胞凋亡；犬尿氨酸和转化生长因子-β(TGF-β)能诱导T细胞表达FoxP3蛋白，同时，Treg细胞表面的IDO也能诱导Treg细胞进入肿瘤微环境，进而诱发Treg细胞浸润。这些发现提示IDO可能在神经胶质瘤T细胞功能的发挥以及Treg细胞的聚集中起重要作用。

　　生理性的脑部实质并不表达IDO，而多数胶质母细胞瘤及低级别别胶质瘤的患者，IDO基因表达的改变与其预后呈负相关。实验观察表明，靶向IDO药物治疗神经胶质瘤是合适的。

　　5)T细胞免疫球蛋白与粘素分子3。

　　在CD4+和CD8+T细胞中均有T细胞和粘蛋白分子(TIM-3)表达，同时，它还表达于巨噬细胞和单核细胞，并通过它与配体的Gal-9(Gal-9)结合来消耗T细胞；在TIM-3与免疫逃逸有关，在TIM-3中还存在其它配体，例如磷脂酰丝氨酸(PS)和高迁移率蛋白质1(HMGB1)。

　　TIM-3在包括胶质母细胞瘤在内的多种恶性肿瘤细胞中都有高表达，TIM-3抗体能减少TIM-3抗体，使CD8+T细胞产生干扰素的能力下降。医学研究

• 文章标题：胶质瘤免疫治疗：重要的免疫检查点分子
• 更新时间：2022-01-14 14:33:47