近年来针对EGF受体的脑肿瘤分子显像剂的研究进展

　　表皮生长因子受体是一种糖蛋白，属酪氨酸激酶型受体，是ErbB受体家族成员。生长因子结合至其胞外结构域，引起胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，表皮生长因子受体被激活并启动信号通路[Ras/丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B]，导致DNA转录增加，从而发挥抗细胞凋亡、血管生成和细胞增殖的作用。表皮生长因子受体基因位于7号染色体断臂上，编码相对分子质量为170 000的糖蛋白，包括富含半胱氨酸的胞外结构域、具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域和跨膜调节结构域。

　　全部头颈部肿瘤均伴随表皮生长因子受体过度表达，其次是胰腺癌、肾细胞癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌和恶性胶质瘤等。表皮生长因子受体基因扩增、重排和突变导致的表皮生长因子受体蛋白过度表达是原发性胶质母细胞瘤中较常见的遗传变异，见于约40%的原发性原发性胶质母细胞瘤。63%~75%表皮生长因子受体蛋白过度表达的原发性胶质母细胞瘤中可发现表皮生长因子受体基因重排，导致肿瘤中表达野生型表皮生长因子受体与突变型表皮生长因子受体。

　　目前，常规肿瘤分子病理学检测手段需对手术切除的肿瘤标本进行检测。但对于肿瘤位置较深或肿瘤呈弥漫性生长而无法切除的病例，只能依靠穿刺活检。然而，由于肿瘤的异质性，对穿刺活检获取的标本进行分子病理学检测往往不能反映整个肿瘤的分子特征；此外，对于那些因肿瘤位于大血管旁、脑干、基底节区或丘脑深部或自身存在严重系统性疾病而无法耐受切除或穿刺手术的病例，由于无法获得肿瘤标本，无法用常规分子病理学方法检测肿瘤的分子特征。

　　因此，PET等影像学方法特别是近年来出现的分子影像学方法，因其无创、可重复、特异性高且能显示肿瘤整体标记表达情况等优点，成为检测和多方位分析肿瘤分子病理学特征、筛选靶向性药物的新途径。虽然同属放射性核素显像，与SPECT相比，PET具有更高的灵敏度、更好的空间分辨率及更准确的体容定量测定。PET/CT成像依赖放射性核素，故根据表皮生长因子受体的生物化学特征，产生了两类显像剂。

　　（1）核素标记的酪氨酸激酶控制剂：表皮生长因子受体小分子控制剂标记显像主要应用喹唑啉家族衍生物。喹唑啉类能竞争性结合表皮生长因子受体胞内区的ATP结合位点，部分可作为表皮生长因子受体靶向治疗药物，已成功用于临床（如吉非替尼、厄洛替尼等）。这种显影剂主要以治疗肿瘤的4-苯胺喹唑啉化合物为基础，用核素标记，通过与表皮生长因子受体胞内酪氨酸激酶结构域结合显像来提示肿瘤中表皮生长因子受体表达。但核素标记的核素标记的酪氨酸激酶控制剂显影剂无特异性，无法特异性地与表达指定表型的肿瘤结合，如表皮生长因子受体Ⅲ型突变。

　　（2）核素标记的单克隆抗体（简称单抗）：核素标记的表皮生长因子受体抗体和EGF显像剂仅能识别并结合表皮生长因子受体胞外区，不能合适识别表皮生长因子受体胞内区酪氨酸激酶活性变化，对于由表皮生长因子受体基因突变所造成的酪氨酸激酶活性增加则无法检测。其摄取与肿瘤表达表皮生长因子受体vⅢ的含量紧密相关，成为很好的检测肿瘤中表皮生长因子受体vⅢ表达的无创检测方法。但标记表皮生长因子受体抗体和EGF还可与胞外游离表皮生长因子受体进行非特异性结合，导致非特异性显像，从而影响结果的特异性。

　　1.表皮生长因子受体-核素标记的酪氨酸激酶控制剂显像

　　较先标记的表皮生长因子受体-核素标记的酪氨酸激酶控制剂显像剂是11CPD153035，主要应用于非小细胞肺癌。在胶质瘤患者中，其放射性摄取程度与表皮生长因子受体表达相关。在此基础上，为获得更好的显像质量，先后开发出18F-ML01、11C-ML03等。该系列药物虽然在体外实验中显示出良好的结合率，但在体内PET研究中肿瘤摄取仍较少，可能是核素半衰期过短造成的。为克服这个缺点，尝试改为124I标记的表皮生长因子受体-核素标记的酪氨酸激酶控制剂，还进一步开发了新一代11C/18F-ML04，显示出更好的稳定性。

　　另一系列的表皮生长因子受体-核素标记的酪氨酸激酶控制剂为吗啉代-124I-IPQA，在胶质瘤表皮生长因子受体vⅢ突变和非小细胞肺癌相关细胞株中显示高代谢。但该显像剂为肝脏排泄，对显示肝转移灶有很大缺陷。

　　11C/18F标记的吉非替尼在体内PET/CT显像中，由于肝脏清除太快而导致肿瘤不摄取。该显像剂对表皮生长因子受体肿瘤特异性摄取的缺点使其不适合用于非侵袭性评估肿瘤患者表皮生长因子受体状态，但可作为PET评估吉非替尼药代动力学的有利工具。

　　11C-厄洛替尼用于评价厄洛替尼治疗的疗效。体外实验显示对非小细胞肺癌相关细胞株呈阳性表现，与表皮生长因子受体表达相关。目前已在非小细胞肺癌患者显像，并建立了定量分析方法学。体外实验还发现，11C-厄洛替尼对胶质瘤相关细胞株也显示出显像优势，具有发展为临床应用显像剂的价值。

　　2.表皮生长因子受体抗体显像

　　西妥昔单抗是较先应用于临床的针对表皮生长因子受体的单抗，也较早发展为核素显像剂。2005年，89Zr-西妥昔单抗首先用于显示90Y和177Lu标记西妥昔单抗的药物分布及其与受体的结合情况，并非作为肿瘤显像剂。Cai等首先报道64Cu-DOTA-西妥昔单抗可作为潜在的PET显像剂，因在肝脏中高代谢，不适合用于肝转移灶的显示。该类药物在体内的稳定性仍是影响显像质量的重要因素，为此新的交联螯合剂正在研发中，如64Cu-CB-TE1K1P-PEG4-click-西妥昔单抗，显示出更高的肾清除率和肿瘤/本底比值。

　　将表皮生长因子受体的天然配体经核素标记后制成一类显像剂，开发出68Ga-DOTA-hEGF，通过microPET/CT可在小鼠体内进行肿瘤显像，但尚未有应用于人体的报道。

　　结直肠癌治疗药物帕尼单抗，是1个完全人源化单抗。近来用89Zr标记帕尼单抗，体外实验结果支持体内应用，但尚未有人体研究的报道。

　　表皮生长因子受体突变中较常见的是表皮生长因子受体vⅢ。表皮生长因子受体vⅢ是一种非配体依赖的组成性激活酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体突变类型，虽然不能与任何已知配体结合，但受体还是会表现出持续的自体磷酸化，继而通过下游激酶作用和信号转导通路，影响肿瘤的生物学行为。表皮生长因子受体vⅢ已被证实可促进细胞增殖并控制细胞凋亡，增加肿瘤侵袭性，使肿瘤对放化疗产生抵抗。

　　mAB806是鼠源性单抗，与表皮生长因子受体vⅢ及少量野生型表皮生长因子受体结合，可提高肿瘤结合率，但影响其作为特异性表皮生长因子受体vⅢ示踪剂的使用。为更好地满足临床需求，在cGMP环境下合成了mAb806的嵌合体Ch806，这种显像剂不与正常表达表皮生长因子受体的组织结合。111In-Ch806是一种绝佳的显像剂。但由于111In-Ch806亦为鼠源性，免疫原性强，限制了其临床应用。2代示踪剂89Zr-ABT806以人源性单抗为基础制成，可更好应用于临床。ABT806在Ⅰ期及Ⅱ期临床试验中均表现出良好的顺利性，其高度特异性地与表皮生长因子受体vⅢ结合，在野生型表皮生长因子受体表达活跃的器官如肝脏未见摄取；且其标记核素89Zr在PET/CT应用的放射性金属中半衰期较长，显像剂注射后1周时仍可进行PET/CT扫描，半衰期足够长，使其可与抗体结合的时间相配合。既往研究中，用89Zr标记曲妥珠单抗后用于PET/CT显像，也表现出良好的顺利性。

　　近年来发展了亲和体显像。Affibody是一类新的由58个氨基酸残基组成的相对分子质量约6 500的亲和性配体，其功能类似于抗体，但有一些抗体所不具备的性质，如相对分子质量小、折叠速率快、选择性和亲和力高、结构稳定可耐受化学修饰等，因此被称为“人工抗体”。89Zr-DFO-Z表皮生长因子受体：2377是与表皮生长因子受体特异性结合的显像剂，在micorPET显像中表现出较好的靶/本底显像结果，注射后3 h和24 h可见肿瘤显像。

　　总之，表皮生长因子受体作为治疗靶点在临床应用中的价值已获得广泛认可，可在此基础上进一步开发该靶点的分子影像学技术。虽然此类显像剂存在的弊端，如对肝转移灶的显示不佳、体内稳定性差等，但其有利于药物开发及筛选，也为临床准确医疗提供了更好的策略，仍将是研究的热点。

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• 文章标题：近年来针对EGF受体的脑肿瘤分子显像剂的研究进展
• 更新时间：2021-11-17 14:45:47