胶质瘤干细胞与肿瘤微环境

　　GSCs的起源存在争议，很可能在不同情况下有不同的发生机制，但无论是来自于正常神经干细胞的突变，或是来自于体细胞GBM细胞的去分化，GSCs的形成都高度依赖于TME及其旁分泌信号网络。这些信号分子和肿瘤细胞自身内在通路相互作用，促进肿瘤细胞基因组或表观组的不稳定，促使GSCs的形成和维持。

　　临床胶质瘤标本的免疫组织化学结果显示，GSCs仅在胶质瘤内特定的壁龛中普遍存在，而不是在整个肿瘤中均匀分布。这提示我们，实体肿瘤中微环境条件对GSCs的分子和生物学特性的调控至关重要。因此，研究GSCs及其与微环境中之间的交互作用不仅对理解GSCs的生物学特性有重要意义，而且还可以评估GSCs对治疗的反应，并基于耐药肿瘤细胞确定新的治疗靶点。

　　1GSCs与缺氧微环境

　　缺氧是肿瘤微环境的重要特征。GBM的快速生长使得细胞处于一个相对缺氧的环境，同时，低氧水平可以通过激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进肿瘤细胞生长。在胶质瘤中，VEGF能够诱导细胞增殖，促进细胞侵袭，并维持GSCs的未分化状态。

　　研究表明，缺氧可以促进已分化的单个胶质瘤细胞形成克隆球，诱导干细胞标志物Sox2、Oct4、Nanog、CD133等表达升高。低氧状态下，细胞会稳定表达低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）。研究发现，HIF1α能够促进胶质瘤细胞在低氧条件下发生去分化。

　　Notch、STAT3等信号通路在GSCs的“干性”维持方面发挥重要作用。HIF1α可以通过与NICD相互作用并使其稳定，从而激活Notch信号；缺氧可以激活STAT3信号通路，STAT3还是HIF1α的启动分子，诱导其RNA转录和蛋白表达。

　　近期还有研究表明，缺氧可以诱导FAT1基因的表达，FAT1可以上调HIF1α、VEGF的表达，促进Sox2、Oct4、Nestin等干性标志物表达升高，还可以调控上皮细胞－间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。

　　2GSCs与酸性微环境

　　在多数肿瘤当中，实体瘤的微环境pH值低于正常组织，并可能随着实体瘤体积的增大而降低。酸性微环境以往常被认为与缺氧有联系，但Fukumura等在体内胶质瘤异种移植的研究中发现，大脑肿瘤中确实存在着pH降低但氧含量正常的微环境，提示低pH可能是微环境中独自存在的特性。酸性微环境能够上调GSCs的Oct4、Nanog、Olig2基因表达，还可以促进VEGF、IL-8等细胞因子的生成，进而通过旁分泌作用促进胶质瘤细胞生长。

　　Hu等发现，酸性微环境下，GSCs的自我更新能力、线粒体活性以及ATP的产生均有所提升，从而促进和维持了GSCs的干性。研究还发现，活化的1.25二羟基维生素D3（1α，25（OH）2D3）能够控制Sox2、Oct4、Nestin等干性标志物的表达。酸性微环境下，25羟基维生素D3-24-羟化酶（25-hydroxyvitaminD3-24-hydroxylase，CYP24A1）高表达，并且能够催化1α，25（OH）2D3的快速降解。

　　3GSCs与HMGB1

　　死亡的肿瘤细胞或应激的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式分子（damage-associated molecular pattern molecules，DAMPs）到TME。如高迁移率族蛋白B1（high mobility groupbox 1，HMGB1）、热休克蛋白70（heat shock protein 70，Hsp70）、三磷酸腺苷（ATP）以及钙网蛋白（calreticulin，CRT）等。在这些DAMPs中，HMGB1在生理条件下通常定位于细胞核内。当肿瘤细胞受到刺激时或者受到化疗、放疗的影响时，HMGB1会移位并释放到细胞外基质。

　　细胞外释放的HMGB1可以与GBM表面高亲和力受体结合，包括晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）、toll样受体（Toll-like receptor，TLR）-2、TLR-4以及TLR-9。当HMGB1与受体结合时，激活关键信号通路和免疫反应，参与GBM生长、分化、运动和凋亡的调控。

　　Cheng等发现，细胞内HMGB1的高表达能够促进GBM细胞的增殖和侵袭；HMGB1高表达的患者与低生存曲线相关；GBM释放的HMGB1可以通过自分泌途径激活AKT和ERK信号通路从而提高GBM的侵袭能力。这些信息提示抗HMGB1治疗可能是GBM的一种新兴的治疗方法。有趣的是，Zhao等在CD133阳性的人胶质瘤细胞系中，使用慢病毒转染过表达HMGB1，发现肿瘤细胞的增殖受到控制，细胞凋亡增多。此外，Chen等在胶质瘤细胞系U87中加入人重组HMGB1蛋白，Oct4、Nanog干性标志物表达上调。

　　4GSCs与细胞外囊泡

　　外泌体是直径为50-110纳米的脂质双分子层细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）。几乎全部与胶质瘤相关的细胞都会释放外泌体，存在于TME中。以外泌体作为载体，GSCs能够与TME中其他的细胞进行通讯和物质交换。外泌体可以携带肿瘤相关的mRNA、miRNA以及蛋白分子，从而对GSCs的生长、侵袭、耐药等过程发挥调控作用。

　　Skog等研究发现GBM外泌体中携带的RNA和蛋白质能够促进肿瘤生长；并且可以通过血液检测GBM来源的外泌体为胶质瘤患者提供诊断信息和辅助治疗决策。Figueroa等研究发现，来自与GBM相关间充质干细胞的外泌体通过转移miR-1587增加了GSCs的致瘤性。

　　Bronisz等研究发现，GBM分泌的外泌体可以将miRNA-1传递给其他的GBM细胞，从而改变GBM的侵袭和增殖能力；此外，来源于GBM的外泌体还可以传递给基质细胞促进血管内皮的形成。vanderVos等使用活体荧光显微镜技术直接观察到GBM分泌的外泌体将RNA转移到附近的小胶质细胞。这提示我们，外泌体可能是GBM控制其周围环境的一种手段。

　　Setti等研究发现，与正常组织相比，氯离子细胞内通道1（chloride intracellular channel-1，CLIC1）在GBM中过表达，并且在预后差的患者中表达较高；CLIC1能够促进GBM的增殖和自我更新能力。此外，CLIC1可以由GBM以外泌体为载体分泌出细胞。从CLIC1过表达的GBM细胞中提取的外泌体是GBM体外增殖和体内肿瘤移植的强诱导剂。

　　综上所述，对TME的研究让我们更加深刻地了解到TME对GSCs增殖、侵袭、自我更新等方面具有重要作用，并且TME能够促进GSCs表型的维持。但目前GSCs与TME之间的关系的理解尚不多方位，究竟是TME的存在促进了GSCs的形成还是GSCs产生了TME还未清晰。

　　在TME的影响下，GSCs与非GSCs并不是的，是动态变化的。单纯针对GBM的治疗或单纯针对GSCs的治疗是有局限性的。对GSCs与TME之间作用机制的进一步研究，不仅可以使我们对胶质瘤有更多方位的认识，而且可以针对胶质瘤发展的薄弱环节，开发针对性的药物治疗，以更合适的方式治疗胶质瘤。

• 文章标题：胶质瘤干细胞与肿瘤微环境
• 更新时间：2021-11-09 10:05:01