2年生存率竟不足18%！“脑瘤之王” 胶质母细胞瘤为何这么可怕？

　　乍一听“脑肿瘤”，你的脑海中会浮现出什么画面？是突然的头疼，还是脑袋中“作恶”不断的“怪物”？而对于大多数人而言，脑肿瘤依旧是一个陌生且遥远的名词。确实，恶性脑肿瘤的发生率相对较低，貌似离我们的日常生活很远，但肿瘤生长的复杂位置、侵入式的生长模式、频繁复发的特质等，都让它令人“闻风丧胆”。

　　其中，发生在中枢神经系统内的胶质母细胞瘤（GBM）尤为典型，是成人中较为常见的原发性恶性脑肿瘤，临床也常简称为“胶母”。虽然多模态综合治疗会使症状有所缓解，但仍有患者因病情复发而死亡，中位生存期仅为12-15个月，两年生存率<18%，预后较差。

　　对于胶质母细胞瘤，INC国际神经外科顾问团成员、加拿大SickKids儿童医院脑瘤研究中心主任、国际神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编James T.Rutka教授曾有诸多前沿研究，本文则为大家盘点关于胶质母细胞瘤的几个“知识点”，以及Rutka教授关于胶质母细胞瘤治疗的进展研究。

　　关于胶质母细胞瘤，你知道多少？

　　胶质母细胞瘤（GBM）也可以称为Ⅳ级星形细胞瘤，该肿瘤生长迅速，恶性度高，主要位于大脑半球，也可发生在脑干、小脑半球或脊髓等。GBM可通过大脑半球间的白质纤维素（胼胝体）直接蔓延至对侧大脑半球。GBM是常见的原发颅内肿瘤之一，也是恶性程度较高的胶质瘤之一，主要发病年龄为45-60岁，男性较女性发病率略高，儿童也可以发病，且多见于脑干。手术切除肿瘤后复发较快，其预后是脑胶质瘤中较差的一种。

　　症状

　　脑肿瘤的症状取决于肿瘤在颅内产生的位置、肿瘤的大小以及它控制的颅内部位，每位患者的症状不完全相同。胶母的症状可包括：

　　日益恶化的头痛

　　频繁恶心和呕吐，且在晨间更为强烈

　　食欲减退

　　视觉、听觉和言语出现问题

　　失去平衡且行走困难

　　虚弱

　　异常困倦或活动水平有所变化

　　性格、情绪、注意力或行为有所变化

　　癫痫

　　治疗方法

　　目前GBM主要的治疗手段是手术治疗，辅助以放化疗，手术切除程度是影响放化疗效果及生存期的重要因素。随着医疗技术的不断发展和研究的深入，对于GBM的治疗也发展出了新的方向。

　　Rutka教授及其团队在新研究中发现，CASCADES作为一种新型SOX2超增强子相关的长链非编码RNA（lncRNA)，可调节GBM中癌症干细胞（CSCs）的规格及分化，这一研究结果表明，CASCADES是胶质母细胞瘤CSCs（GSCs）干性的关键调控因子，它代表了破坏胶质母细胞瘤CSCs的一个新的治疗靶点。

　　Rutka教授研究进展，治疗GBM的三大前沿技术

　　LITT技术

　　早在2014年，Rutka教授就在研究中论证了将LITT技术应用于小儿脑肿瘤术后的并发症之一——癫痫的治疗上，而他本人也在MR引导下的激光间质热疗（LITT）技术方面造诣深厚，曾利用LITT技术治疗过无数癫痫患儿。研究表明，与开颅手术相比，LITT的安全性更高，这对于年幼癫痫患儿，或是罹患脑肿瘤却因为种种原因无法做开颅手术的孩子来说，是一种更加安全可行的手术方法。

　　2018年，一篇发表于《Journal of Oncology》上的研究表明激光间质热疗（Laser Interstitial Thermal Therapy，LITT）可用于治疗GBM。该研究验证了MRI引导的激光间质热疗法（LITT）对于某些患者的GBM是安全有效的，与之前的标准治疗相比，平均寿命可延长2个月，对于像这样中位生存期只有12月左右的恶性肿瘤患者来说，这的确是个不小的进步。

　　LITT是现代精准神经外科的产物，它是MRI磁共振下的一种经皮微创手术，依靠光纤传导近红外激光产生热能作用于靶点，从而选择性地消融病变组织。该技术最大优势在于，不用开颅即可在磁共振的实时引导和监测下，实现对脑深部病变和癫痫病灶的精准消融治疗。

　　INC加拿大James T.Rutka教授曾多次在神外大会上分享LITT技术的前沿进展和临床成功案例。Rutka教授在临床上的研究方向以儿童颅内肿瘤和癫痫为主，他精于清醒开颅术、显微手术，也是新兴的微创技术——激光间质热疗（LITT）的开拓者和应用者之一。值得一提的是，Rutka教授对于前沿科技的研究和运用一直走在世界前列，他所在的SickKids医院是较早一批拥有完整LITT技术设备的儿童医院。

　　铂类纳米偶联物与MRgFUS结合

　　INC加拿大James T.Rutka教授在其另一篇关于GBM的研究论文中指出，GBM是较为常见和具有一定侵袭性的原发性脑肿瘤，且具有越来越高的发病率和死亡率，迫切需要一种提高现有药物疗效并增强化疗药物通过血脑屏障递送的技术。

　　作者研究了铂类纳米偶联物与磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）结合以加强胶质母细胞瘤治疗效果。研究表明，与传统游离顺铂药物相比，铂类纳米偶联物极大地抑制了GBM细胞的生长，并显示出与放射治疗的显著协同作用。

　　此外，在铂类纳米偶联物处理的细胞中观察到通过γH2AX磷酸化增加的DNA损伤，以及增加的铂浓度。在体内，铂类纳米偶联物大大抑制了胶质母细胞瘤肿瘤的生长，MRgFUS导致脑组织中血脑屏障通透性和铂类药物递送吸收的增强。研究表明，铂类纳米偶联物和MRgFUS可用于重点增强靶向化疗药物对脑肿瘤的递送。

　　分子生物学基因治疗

　　自人类基因组计划完成以来，非编码RNA(ncRNA)已成为一类重要的遗传调节剂。INC加拿大Rutka教授在研究中讨论了ncRNA在调节GBM形成和进展中的潜在作用，以及开发ncRNA在诊断和治疗GBM中潜能的策略。

　　教授指出，在分子生物学时代，随着先进基因测序技术的发展，已经发现了几种不同类别的ncRNA，包括microRNA(miRNA)、非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)和piwi相互作用的RNA(piRNA)，这些已被联系到许多重要的发育和疾病过程，并正在被作为临床和治疗靶点。

　　此外，在Rutka教授新研究中发现，GBM治疗及预后的失败主要是由于癌症干细胞（CSCs）的存在，它在肿瘤的生长中通常发挥着核心作用，并且是一个能够推动肿瘤复发的耐药细胞库。

　　事实上，“干性”本身的特性也可能是导致治疗耐药性的原因。在这项研究中，Rutka教授鉴定了一种新的长链非编码RNA（lncRNA），即癌症干细胞相关的SOX2增强因子（CASCADES），在胶质母细胞瘤CSCs（GSCs）中可作为表观遗传调控因子。

　　研究表明，CSCs在肿瘤生长和治疗耐药性中的重要性已在多项研究中得到证实，包括胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤的有效治疗需要开发能够直接靶向GSCs的新疗法。

　　研究确定了CASCADES是一种新的超增强子相关的lncRNA，它可以调节GSCs中SOX2的表达，从而维持GBM中癌症干细胞的特性。通过靶向癌症特异性基因，如CASCADES，可以直接靶向并破坏GBM中的GSCs，并有可能克服CSCs导致的治疗耐药性。

　　(A)Rad21在CASCADES增强因子和Sox2近端启动因子上的结合促进了染色质环化。这允许RNA Pol II在这些位点结合，并同时转录CASCADES和Sox2。CASCADES转录本作为一个“tf捕获器”，将YY1捕获在Sox2的近端启动因子上，并允许Sox2在一个正反馈回路中连续转录。

　　(B)在GBM中，存在一个异质性的肿瘤细胞群。传统的癌症治疗以细胞分裂为目标，因此能够成为静止状态的CSCs，逃避细胞毒性效应，并可以进行自我更新，导致肿瘤复发。专门针对CSC人群的治疗可导致肿瘤消退。针对细胞和癌症特异性的lncRNA治疗，如CASCADES，可以进一步增强抗CSCs治疗的效果，不仅可能导致肿瘤萎缩，还可能防止肿瘤复发。

　　Rutka教授咨询案例：9岁女孩脑干弥漫高级别胶质瘤

　　病史回顾

　　9岁女孩，有1个月的短暂呕吐、单眼斜视、嗜睡和头痛病史。当地医院对其进行了多项检查，诊断为脑干病变和梗阻性脑积水。核磁共振扫描显示，弥漫性脑干病变累及延髓、脑桥和中脑下部。第四脑室受到压迫，导致幕上脑积水。脑积水V-P分流治疗后行走和运动有所改善，但仍有一些凝视异常。

　　立体定向活检，病理结果显示如下：儿童弥漫性中线胶质，伴H3K27改变，WHO4级。鉴于其30%的高Ki67指数，其生长速度相当快。

　　INC加拿大Rutka教授远程评估结果

　　1、根据目前的资料，教授考虑的诊断是什么？推荐的治疗方案是什么？

　　根据所提供的信息，患儿的肿瘤属于弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG），但病变范围更大，累及延髓和中脑，并延伸到脑桥以外。这导致中脑导水管阻塞和脑积水的发生，而脑积水通常是与DIPG相关的后期并发症。

　　不建议进一步手术切除肿瘤，这也是无法做到的。这个阶段需要进行放射治疗。传统的三维适形体外放射治疗和质子束治疗较适合。质子疗法的优点是能非常精确地进行放射治疗，而不会对周围的正常结构造成损害。然而，质子疗法是否适用于DIPG还需要在今后的临床试验中加以验证。

　　不过，一旦完成放射治疗，并在放疗后再次进行核磁共振成像检查，就有可能重新考虑手术的作用。

　　2、加拿大有没有适合孩子入组的临床试验？如果我们准备去加拿大治疗，最快什么时候可以开始治疗？

　　在加拿大，我们使用磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）和（doxorubicin）多柔比星（阿霉素）治疗DIPG。MRgFUS用于打破血脑屏障（BBB），从而增加化疗对脑桥目标部位的渗透。到目前为止，我们已经用这项技术治疗了5名患儿，在我们的第一阶段安全性和可行性研究中，患儿对这项技术的耐受性良好。放疗开始后大约需要6周时间完成。

Rutka教授远程回复节选

　　加拿大James T.Rutka教授

　　加拿大James T.Rutka教授

　　世界神经外科学院院长(2011-2014)

　　美洲神经外科学院院长(2012)

　　美洲神经外科医师协会主席(2010-2011)

　　国际神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编(2013年至今)

　　多伦多大学外科学系教授、系主任(1999年至今)

　　多伦多大学儿童病院、亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心主任(1998年至今)

　　加拿大勋章(Order of Canada，2016年)

　　“国际微笑勋章”(International Order of Smile)(2006年)

　　参考资料：

　　[1]Rutka JT.Machine learning models for predicting seizure outcome after MR-guided laser interstitial thermal therapy in children.J Neurosurg Pediatr.2023 Oct 6;32(6):739-749.

　　[2]Rutka JT.CASCADES,a novel SOX2 super-enhancer-associated long noncoding RNA,regulates cancer stem cell specification and differentiation in glioblastoma.Mol Oncol.2024 Sep 25.

　　[3]John Schieszer.Laser Interstitial Thermal Therapy Shows Promise for Glioblastomas.September 7,2018.

　　[4]Rutka JT.Enhancing glioblastoma treatment using cisplatin-gold-nanoparticle conjugates and targeted delivery with magnetic resonance-guided focused ultrasound.Nanomedicine.2018.

　　[5]Rutka JT.Noncoding RNAs in Glioblastoma:Emerging Biological Concepts and Potential Therapeutic Implications.Cancers(Basel).2021 Mar 28.

• 文章标题：2年生存率竟不足18%！“脑瘤之王” 胶质母细胞瘤为何这么可怕？
• 更新时间：2024-12-04 14:42:44