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INC国际儿童神外教授:脑干胶质瘤DIPG研究进展,立体活检的重要性

栏目:脑胶质瘤|发布时间:2022-01-12 16:46:19|阅读: |DIPG
弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)较早由Wilfred Harris于1926年描述。该肿瘤占小儿脑干胶质瘤的近80%,具有高级别和局部浸润性,预后普遍较差。组织学上,这些肿瘤为星形细胞瘤,WHO分级从...

  弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)较早由Wilfred Harris于1926年描述。该肿瘤占小儿脑干胶质瘤的近80%,具有高级别和局部浸润性,预后普遍较差。组织学上,这些肿瘤为星形细胞瘤,WHO分级从II级到IV级不等,尽管较低的组织学分级并不预示较好的预后。大约10%的儿童脑瘤是dipg,在美国每年约有300名儿童被诊断出。男性和女性受影响程度相同,诊断时的中位年龄为6-7岁,中位总生存期为9-11个月。中位无进展生存期为7个月,DIPG是儿童脑瘤死亡的主要原因根据Vitanza和Monje基于发病率、中位诊断年龄和生存率的计算,每年因这种疾病损失的潜在寿命为24,000年。

脑干胶质瘤DIPG立体活检 图片

  在过去的十年里,对DIPG分子谱的科学认识已经大大增加。组织学上,dipg可为II - IV级星形细胞胶质瘤变化,但由于其预后普遍较差,临床上一直被认为是IV级。Wu、Khuong-Quang和Schwartzentruber及其同事在2012年发表了41项具有里程碑意义的研究,在近80%的DIPG病例中发现了组蛋白3 (H3)K27M突变。进一步的研究表明,DIPG中发现的复发性H3K27M突变也出现在许多丘脑和脊髓胶质瘤中,确定了中心表观遗传失调背后的“癌组蛋白”。2016年,WHO中枢神经系统肿瘤重新分类定义了一个新的实体,称为“弥漫性中线胶质瘤H3 k27m突变体”(DMG),这被认为对疾病过程的病理生理学认识具有启示性。明确年级四。而DIPG现在是不同的组蛋白突变的新的诊断术语“DMG,”还有其他分子畸变,这种FGFR1、PDGFRα,PI3K, NF1 NTRK,分别是少见的,但可能每个代表分子通道子组。虽然类似的动力蛋白质组学研究正在进行中,B7-H3已经被确定为一种潜在的靶向表面抗原。较终,下一代的分子靶向和免疫靶向试验将在很大水平上依赖于活检组织检查来确定目标,并较终确定合适的临床试验入选者。

  几十年来,神经外科在DIPG中的作用一直局限于评估和治疗由DIPG引起的梗阻性脑积水,以及少见的活检诊断不确定病例。随着对这些肿瘤分子生物学认识的提高,发现了大量异常的细胞功能和先天免疫反应的相对缺乏。这些知识为临床前试验提供了信息,反过来又激发了临床治疗试验的激增。许多这些试验的入库取决于通过活检获得的肿瘤组织,以区分迄今确定的组蛋白3突变,并允许基于其他相关突变和表达失调(如神经纤维蛋白)的个性化治疗路径进行肿瘤测序。神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK), o -6-甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化,表皮生长因子受体(EGFR)过表达,磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)表达缺失。在基于免疫的治疗试验中,通过活检来源的组织识别靶向表面抗原已成为关键。脑干活检的顺利性和可行性的提高与我们对DIPG生物学认识的提高是一致的。SickKids的 Arthur & Sonia Labatt 脑瘤研究中心带头人Rutka教授在其《Progress in diffuse intrinsic pontine glioma: advocating for stereotactic biopsy in the standard of care》论文中,对全部新诊断的DIPG病例进行立体定向脑干活检,以更好地了解疾病,也作为一种方法,基于可操作的分子病理学来描述单个肿瘤,以便指导个体化治疗。较终的目标是好转这种毁灭性疾病患者的生存和生活质量。

  研究进展

  组织获取的增加使得人们对DIPG的分子生物学及其越来越多的已知变体有了更好的理解。扩大对DIPG作为神经外科疾病的认识也为个体化医学和靶向试验打开了新的前景之门。

  临床前药物筛选在表观遗传靶向药物中显示出特别的前景,导致临床试验评估组蛋白去乙酰化酶(HDAC)控制剂panobinostat。表观遗传学研究也确定了致癌转录靶点,包括CDK7阻断和BRD4控制。通过GSKJ4控制K27去甲基化酶JMJD3,显示出抗肿瘤活性,显示出靶向DIPG中缺陷转录机制的前景。有趣的是,DIPG显示了其微环境与成人胶质母细胞瘤(GBM)的重要区别,表现出相对较低的免疫控制和炎症水平。这种免疫控制的缺乏使得DIPG对嵌合抗原受体(CAR)更敏感T细胞疗法。针对在异种移植小鼠模型中大量表达的二卤代神经节苷脂GD2的临床前体内研究几乎根除了H2K27M突变DMG肿瘤,促进了对额外靶点如B7-H3的研究。这项工作为计划中的GD2特异性CAR临床试验奠定了基础TDIPG的细胞疗法。当前汽车T已到位的细胞试验正在难治性或复发性中枢神经系统肿瘤患儿中部署HER2特异性细胞(BrainChild-01,NCT03500991)和EGFR806特异性细胞(BrainChild-02,NCT03638167)。BrainChild-01和BrainChild-02都排除了DIPG,但是他们对CAR局部递送的评估T细胞将作为BrainChild-03的设计提供关于炎症反应的关键信息,brain child-03是B7-H3特异性CAR的临床试验T用于治疗DIPG的细胞较终确定。

  基于DIPG中发现的其他相关突变和表达失调,包括神经纤维蛋白、NTRK、MGMT启动子甲基化、EGFR过表达和PTEN表达缺失,活检依赖性组织还允许对个体化治疗途径进行肿瘤测序。活检后肿瘤细胞表位的鉴定也激发了使用基于疫苗的靶向的免疫治疗试验。活检也已被纳入已公布的护理方案标准,并被用于确定全身给药的药物对肿瘤的渗透。

  药物输送机制也正在取得进展。对流增强递送(ced)是立体定向引导药物递送导管直接进入脑桥肿瘤的实践。这种技术的理论上的优势是双重的。首先,导管可以克服血脑屏障,直接向肿瘤输送更多种类的药物。二,感兴趣的药物通过正压泵输送,允许比简单扩散更广泛的分布。CED已经在治疗成人GBM中进行了测试,在Souweidane及其同事进行的一期试验中,该技术已被证明在局部给药方面是顺利合适的,没有全身毒性或严重的手术并发症。

  神经外科在DIPG治疗和活检中的作用

  因此,一扇了解DIPG生物学的窗户打开了。患者来源的细胞、动物模型和基因工程正在为有意义的治疗铺平新的道路。1993年,利兰·奥尔布赖特提出了一个令人信服的案例,反对全部的手术干预,因为磁共振成像的诊断能力,切除的不可接受的发病率,以及缺乏组织活检的效用。一然而,在随后的几十年里,立体定向活检顺利性和可行性的提高,以及具有临床意义的研究进展,要求重新审视这一立场。目前的数据表明,立体定向活检可以以较低的发病率和死亡率顺利进行,并且与高病理和分子诊断率相关,这为在有能力进行干预的机构中对全部疑似DIPG病例进行仔细活检提供了有力的证据。

  脑干活检的可行性、顺利性和实用性

  几项前瞻性和回顾性研究以及荟萃分析证明了多个中心立体定向活检术的相对顺利性。在DIPG生物学和治疗研究中,一项治疗DIPG的全国性临床试验,在来自23家机构的50名患者中验证了脑干活检的可行性和顺利性。使用无框架立体定向经小脑入路,研究人员获得了48/50患者(96%)的诊断组织。未报告明显的出血并发症。一名患者出现长期性偏瘫,无手术相关死亡率。同样,在德国的一项全国儿科脑瘤登记研究中,脑干活检被证明是顺利的。在儿童复发恶性肿瘤个体化治疗(INFORM)登记中,21名患者在3年时间内在12个中心接受了脑干活检。值得注意的是,21名患者中有12名接受了基于框架的活检,而5名患者接受了开放手术活检。然而,全部患者都获得了足够的组织用于病理和分子诊断。一名患者出现脑积水需要分流,另一名患者出现长期性神经功能缺损。较大的儿科活检系列由来自一个法国机构的130名患者组成。该研究中的患者接受了基于Leksell框架的立体定向经小脑活检。该系列中的每一次活检都诊断为DIPG,并且有5例短暂性神经功能缺损恶化,这些情况要么得到解决,要么得到好转,没有死亡。早期对38项研究(1480名成人和儿童患者)的荟萃分析显示,96.2%的诊断成功率与7.8%的发病率(1.7%的长期性)和0.9%的死亡率相关。对735例儿童脑干活检的18项研究的另一项荟萃分析表明,诊断成功率同样很高,为96.1%,发病率为6.7%(长期性为0.6%),死亡率为0.6%。累积起来,有大量证据表明,脑干活检可以顺利地进行,诊断率很高。此外,荟萃分析表明不同的手术方法,如经额与经小脑,基于框架和无框架立体定向活检的使用,或者使用机器人辅助系统都以相对较小的发病率产生了较好的诊断结果。活检组织重新激活了DIPG的研究,导致了新的分类、数十项有希望的临床前试验、针对患者特异性突变的个体化治疗以及多项临床试验。

  结论

  DIPG是一种高级别脑干肿瘤,在美国每年影响大约300名儿童。对于大多数受影响的儿童来说,这是一个毁灭性的诊断,预后为一年内死亡。从历史上看,由于这些病变在解剖学上是不可切除的,并且对常规化疗没有反应,因此护理一直集中在放疗和姑息措施上。活检,曾经只保留在有问题的诊断病例中,现在已经重新成为DIPG诊断中的常规考虑因素,因为我们对该疾病的分子理解的进步已经导致了许多具有临床相关预后差异的新的亚分类。更重要的是,肿瘤组织的可用性推动了试验的发展,这些试验在实验模型的肿瘤控制中显示出希望。这些模型已经成为许多确定和治疗DIPG新靶点的临床试验的基础。与此同时,较近使用改进的成像和立体定向导航技术进行脑干活检的研究表明,该手术的顺利性和可行性有所提高。虽然放射治疗仍然是总生存率方面有意义的干预措施,但组织测序和分析增加了该领域的乐观情绪,即治疗突破可能即将到来。出于这些原因,我们提倡与患者和家属就脑干活检进行知情讨论,作为DIPG治疗中不断发展的护理标准的一部分。

  • 文章标题:INC国际儿童神外教授:脑干胶质瘤DIPG研究进展,立体活检的重要性
  • 更新时间:2022-01-12 16:43:26

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