硼中子俘获疗法（BNCT）在脑肿瘤放疗中的独特作用

　　BNCT(Boron Neutron Capture Therapy)即“硼中子俘获治疗”,这是当前的、划时代的一种癌症放射疗法，其原理是通过点滴注射含硼化合物，这种化合物和癌细胞有很强的亲和力，进入人体后迅速聚集于癌细胞内（相当于是我们做PET扫描时的显像剂），然后用一种超热中子射线照射1个小时左右。

　　中子与进入癌细胞内的硼能产生很强的核反应，释放出一种杀伤力较强的射线，从而达到从癌细胞内部爆破脑肿瘤癌细胞的效果。同时，因为中子线的特征是射程很短，只有一个癌细胞的长度，所以杀死癌细胞的时候不会伤害到周围组织。

　　2019年一项对于硼中子俘获疗法（BNCT）的研究表明：该疗法具有肿瘤细胞选择性重粒子辐射的独特特性。BNCT可以在癌细胞和正常细胞之间形成大剂量梯度，即使两种类型的细胞在肿瘤边缘混合在一起也是如此。

　　该性质使得BNCT可以用于预辐射的局部复发肿瘤（包括恶性胶质瘤、脊索瘤、脑膜瘤等）。由于中子在人体中的渗透性较弱，因此已经用BNCT治疗了浅部，局部复发性病变。BNCT已用于临床研究中，使用的是来自研究堆的中子束，用于复发性恶性神经胶质瘤和头颈癌，尽管由于患者人数少，仍需进行进一步的研究。在这篇评论的后半部分，描述了基于加速器的中子源的发展。配备有基于加速器的BNCT系统的医疗机构将可以使用针对常见癌症的BNCT。已经研究了多种转移性肺肿瘤作为新的治疗候选药物，因为BNCT可以在不损害正常肺组织的情况下向肿瘤传递治疗剂量的放射线。当更多的难治性癌症患者得到治疗时，需要进一步的基础和临床研究来迈向基于加速器的BNCT时代。

　　BNCT治疗过程主要包括：①将具有亲肿瘤特性的硼携带剂输入病人体内。②当硼携带剂在肿瘤组织与正常组织的浓度比值（T/N比值）达到高峰时，用中子束照射肿瘤部位。

　　总体来说，硼中子俘获疗法具有以下优势：

　　1、负担小：通常手术治疗、放疗、化疗至少需要1-2月的门诊、住院程序，而BNCT治疗法原则上仅需1次照射即可完成，是其令人折服的优势所在。

　　2、见效大：BNCT能够在不伤害正常细胞的基础上，有的放矢地损害癌细胞，而且对于以往疗法感到棘手的恶性脑瘤、继发性癌、中晚期癌均有疗效。其治疗原理及疗效，在癌症治疗史上可谓重磅出击，期待着在医疗界更为锦上添花。

　　对于脑肿瘤的患者来说BNCT的疗程具有划时代的意义。根据病情不同，疗程仅需照射1次，照射时间为30分钟。

　　BNCT疗法已有较长历史，美国自上世纪50年代起就开始BNCT治疗研究，日本通过京都大学实验用核反应堆已开展了500余例BNCT治疗试验。BNCT疗法的较大难点是中子束的产生，由于BNCT疗法需要使用中子束照射，以往需使用核反应堆才能产生中子束。

　　BNCT(Boron Neutron Capture Therapy)即“硼中子俘获治疗”，是一种能够选择性地阻击癌细胞的放射线疗法。经过了理论发展阶段(1936-1950)、尝试失败阶段(1951-1970)、取得初步成效阶段(1971-2010)、加速器BNCT逐步兴起阶段(2011-)。先后有美国、日本、芬兰、瑞典、意大利、荷兰、阿根廷和中国等国家开展了BNCT临床治疗，对多恶性脑肿瘤、恶性黑色素皮肤癌、复发性头颈癌以及转移性肝癌等1000余名患者做了临床治疗(表1)，取得了明显疗效。

　　国际范围内，拥有硼中子俘获（BNCT）治疗设备的医院还不是很多，日本江户川医院就是其中之一，该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。日本江户川医院拥有国际前沿的MR、64排多片CT、的双平面血管造影系统、电子内视镜、乳腺X线、X光TV拍照设备等复杂检查设备，为前来就诊的患者提供复杂的检查，从而配合医生的治疗方案。该院拥有3台托姆刀（Tomotherapy螺旋断层放射治疗系统），拥有接收17000名患者的治疗经验，其放疗领域在全日本也是享有盛誉的。该院使用前沿的“达芬奇手术机器人”(da Vinci Surgical System)进行微创手术，该技术在日本也属于前沿医疗设备。该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。

　　INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团专家作为神经外科专家，可以跟神经肿瘤科专家、质子放疗、BNCT(硼中子俘获)专家联合多学科咨询（MDT），提供国际前沿的综合治疗意见。

　　BNCT治疗胶质瘤

　　20世纪50年代，多数BNCT治疗脑胶质瘤的研究以失败告终，许多病人在接受治疗后半年内去世，除死于胶质瘤本身外，许多病人死于BNCT治疗副作用。SLATKIN认为失败原因主要是硼携带剂对脑肿瘤亲和性差，热中子束组织穿透性差，以及高血硼浓度对正常脑血管造成损伤。随着2代硼携带剂BSH和BPA研发，以及超热中子束应用，BNCT疗效有了较大提升。2003年JOENSUU等报道18例术后接受BNCT治疗的幕上胶质瘤（硼携带剂为BPA），剂量范围290~400mg/kg，灌注时间2h，病人对治疗过程耐受良好，治疗后1个月内无死亡病例，6个月总体生存率为全切，1年总体生存率为61%。

　　2005年MIYATAKE等报道12例术后接受BNCT治疗的病人（9例多形性胶质瘤、1例神经胶质肉瘤、1例未分化星形胶质瘤、1例未分化少突胶质细胞瘤），同时应用BSH和BPA作为硼携带剂，中子照射前12h静脉灌注BSH（剂量5g，灌注时间1h），中子照射前1h静脉灌注BPA（剂量250mg/kg），中子照射时间60~120min，术后2~7d通过影像学评估，可见肿瘤体积减小比例为17.4%~71%，BNCT治疗后的长期随访发现，肿瘤体积减小比例为30.3%~87.6%，8例病人经BNCT治疗后肿瘤体积减小比例超过50%。

　　近几年，KAWABATA等对BNCT进行改良，在新诊断胶质母细胞瘤病人接受手术治疗后，同时应用BSH和BPA作为硼携带剂进行BNCT治疗，之后再续接X-线照射，使新诊断胶质母细胞瘤中位生存期达到23.5个月，较传统治疗方法有好转。

　　BNCT治疗无功能垂体腺瘤

　　垂体腺瘤（pituitary adenomas，PA）约占颅内肿瘤15%，仅次于胶质瘤；而在垂体腺瘤中，约30%为无功能垂体腺瘤（nonfunctional pituitary adenomas，NFPA）。由于起病早期缺乏特异性临床表现，许多NFPA病人确诊时，腺瘤已经侵犯邻近骨质、硬膜与海绵窦等结构，导致手术难以全切除，以致术后复发。2003年，EVANS等发现在正常垂体细胞、功能性垂体腺瘤细胞及NFPA细胞中，叶酸受体α（folate receptor alpha，FRα）仅在NFPA过表达。这一发现为应用BNCT疗法（硼携带剂为叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒）治疗NFPA提供可能。

　　2013年DAI等通过体外实验进一步证实约80%NFPA存在FRα过表达，且叶酸受体特异性的含10B碳纳米微粒，可通过FRα介导的胞吞作用被高效转运到细胞内。应用中子照射后，与对照组比较，NFPA细胞存活力降低，而细胞凋亡率明显升高。虽然由于NFPA动物模型的缺乏，而暂时缺少相关体内实验，但却为侵袭性NFPA治疗提供了一个新思路。

　　BNCT治疗其他肿瘤

　　1989年，MISHIMA等1次将BNCT应用于人浅表组织的黑素瘤治疗，在随后KABALKA等及FUKUDA等学者的研究中BNCT疗法均展现了其在黑素瘤治疗方面的较大潜能。据GONZALEZ等分析，在多发性结节性黑素瘤病人，10B在肿瘤组织与血液的浓度比值可达3.05±0.46。2009年MENENDEZ等报道7例病人完全缓解率可达9%~全切，疗效。BNCT除应用于胶质瘤与黑素瘤之外，许多学者大胆尝试将其应用于其他肿瘤的治疗。

　　MIYATAKE等应用BNCT治疗高级别脑膜瘤，中位生存期达45.7个月。对放疗及化疗抵抗的头颈部肿瘤来说，BNCT也是一种不错的选择。KATO等报道，对于鳞状细胞癌，肿瘤组织10B浓度的T/N比值为1.8~4.4，此外，T/N比值在头颈部肉瘤可达3.1~4.0，在腮腺肿瘤为3.5，应用BNCT治疗后，肿瘤体积可减小至原来6%~46%，在较小副损伤的条件下，好转病人生活质量。KANKAANRANTA等对30例接受传统放射治疗后出现局部复发且无法手术的头颈部恶性肿瘤，应用BNCT疗法，其中位无进展生存期为7.5个月，2年无进展生存率和总体生存率分别为20%和30%，27%病人2年后未出现局部复发。

　　AIHARA等对20例头颈部恶性肿瘤病人（10例复发性鳞状细胞癌、7例复发性非鳞状细胞癌及3例新诊断的非鳞状细胞癌）应用BNCT进行治疗，其中11例达到临床完全缓解，7例达到临床部分缓解，2例缓解不明显，合适率为90%；1年和2年总体生存率分别为47.1%和31.4%，较传统放疗及化疗并无提高；作者认为这与进行BNCT治疗时，许多病人已发生远处微小转移灶有关。

　　在肝脏转移癌方面，ZONTA等应用BNCT进行大胆尝试，先对肝脏在体外循环条件下进行中子照射，再将肝脏重新植入体内的方法，取得较好疗效。但由于其仅纳入2例病人，得到的数据及经验有限，因此，将BNCT应用于肝脏转移癌的治疗还需要进一步研究。

• 文章标题：硼中子俘获疗法（BNCT）在脑肿瘤放疗中的独特作用
• 更新时间：2020-06-11 11:18:37