胶质瘤复发、放射坏死、假性进展有什么区别？评估治疗后胶质瘤的影像学挑战-INC国际神经外科医生集团

　　胶质瘤复发、放射坏死、假性进展有什么区别？胶质母细胞瘤（GBM）是成人中较恶性的原发性脑肿瘤，有研究发现，放疗和化疗可能会产生新的病变，这些病变可能与肿瘤进展或影像学复发相似。准确检测胶质瘤复发至关重要，因为它可以改变患者的治疗方式。到目前为止，已经使用了几种成像方法来区分胶质瘤复发和治疗引起的变化。在此，我们回顾了成像技术（如MRI、SPECT和PET）检测胶质瘤复发/进展的能力的较新证据。

胶质瘤复发

放射性坏死

　　恶性胶质瘤患者的放射性坏死（RN）是一种严重的局部组织放射治疗反应。它通常发生在放射治疗后3-12个月，但可能发生长达几年甚至十年。多方位了解RN的病理生理学和化疗诱导的中枢神经系统损伤有助于理解和解释常规和高级诊断影像学表现。可能产生辐射相关神经毒性的拟议机制是血管损伤、胶质和白质损伤以及对纤维蛋白溶解酶系统的影响。在急性辐射损伤中，短暂的血管扩张伴随着毛细血管通透性的变化，有时表现为血管生成性水肿。
　　在慢性辐射损伤中，会发生血管内皮损伤。有动物实验研究表明，一开始，脑内出现血管异常和实质性改变。病理表现主要为内皮损伤、血管扩张和毛细血管扩张。这些对毛细血管的可测量性有影响，产生细胞毒性和血管源性水肿。因此，血管损伤在脑辐射诱导效应的发展中起着关键作用；然而，还需要进一步的研究。一个不同的概念是，细胞因子释放可能促进血管生成，这与毛细血管渗漏有关。放射后分泌的主要细胞因子是肿瘤坏死因子-α（TNF-0）。
　　TNF调节其他诱导内皮细胞凋亡、星形胶质细胞激活和血脑屏障通透性的细胞因子。血管内皮生长因子（VEGF）诱导小血管通透性并引起脑水肿。据报道，放疗后白质中VEGF表达增加。VEGF表达与EDEMA的大小和BBB的分解有关。辐射坏死的存在与VEGF表达增加有关。

　　神经胶质和白质损伤发生在照射后。虽然神经元对辐射相对不敏感，但已经表明少突胶质细胞对电离辐射具有更高的敏感性，其损伤与随后发生的脱髓鞘的放射逻辑证据有关。此外，辐射对纤溶酶系统也有影响，如组织型纤溶酶原和尿激酶型纤溶酶原激活剂，它们对血管和脑组织产生多种影响。有报道称，缺乏组织型纤溶酶原激活剂和增加激酶型纤溶酶原激活剂会导致细胞毒性水肿和组织坏死。
　　在此基础上，我们努力开发放射增敏剂，这种增敏剂可以在放射治疗之前或同时使用，以提高肿瘤的敏感性，同时不影响正常脑组织。因此，可以降低辐射剂量。在胶质母细胞瘤治疗中，化疗药物替莫唑胺是一种放射增敏剂。当标准放疗与联合替莫唑胺的相同放疗进行比较时，发现中位生存期增加（12.1个月比14.6个月）。更好地理解肿瘤放射抗性的分子途径可能会发现新的潜在治疗靶点。

　　放射坏死的组织病理学特征是血管壁的纤维蛋白样坏死，伴有邻近的血管周围实质凝固性坏死。还可以观察到异常扩张和薄壁毛细血管扩张的集合。玻璃样变引起的血管壁增厚是一种晚期发现。局灶性和弥漫性脱髓鞘是观察到的白质变化。

假级数反应

　　在完成RT后，无论是否伴有TMZ，高级别脑肿瘤患者都可能出现新的病变，或出现与对照组相比增强的先前病变和病灶周围水肿。据报道，假进展主要发生在完成治疗后的前3个月内（几乎60%的病例），但在使用洛莫司汀和替莫唑胺治疗后可能会发生。O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化肿瘤的状态与假进展的发生和2/3MGMT甲基化肿瘤显示假进展、11%早期进展和25%稳定疾病有关。
　　有学者提出，MGMT启动子甲基化的肿瘤，由于替莫唑胺和放射治疗的结合对复发肿瘤的影响更大，会导致以假进展为特征的影像特征暂时恶化。有研究表明，甲基化MGMT启动子状态患者的中位总生存期更好（43.6个月vs16.8个月）。另一方面，据报道，非甲基化DMGMT启动子肿瘤的早期肿瘤进展的概率为60%。假进展的确切病理生理特征和相关的分子变化需要进一步研究。假性进展可能构成对合适治疗的过度反应，并与内皮损伤、损害和少突胶质细胞损伤有关。

　　对于病理学家来说，重要的是要注意对这种现象的准确诊断。异质性可能是在这些情况下分析生物样品的标志。即使在病理学家内部，发现的解释也可能存在差异。

伪响应

　　较近，抗VEGF药物已在多个试验中用于高级别胶质瘤治疗。抗血管内皮生长因子制剂有时在数小时内使血脑屏障“正常化”。在成像上，肿瘤的增强程度降低，液体衰减反转恢复（FLAIR）时周围水肿减少。这样的成像表现模仿了良好的治疗反应，被称为“假反应”，因为这是由于血管通透性的改变，而不是肿瘤对治疗的反应。因此，对这种放射学反应的解释应谨慎。此外，研究表明，抗血管生成药物虽然会引起肿瘤外观的较大图像变化，但总的生存率只有适度的增加。此外，可能存在反作用随后出现强化和水肿。

诊断成像方式

　　传统和前沿的磁共振成像技术。影像学在评估高级别胶质瘤对各种治疗方案的反应中起着关键作用。为了评估切除范围，应在术后2天内以及术后72小时内使用T1加权对比增强MR成像。此外，在治疗后不久通过磁共振成像检测到的增强对比增强可能是由多种原因引起的，如术后改变、微缺血性病变和治疗相关炎症。

　　Macdonald标准用于评估肿瘤的治疗反应，确定了四种反应类型：完全反应、部分反应、进行性疾病和稳定疾病。该方案的局限性在于，治疗后对比增强的出现可能与肿瘤活动性无关，但与血脑屏障损害有关。此外，根据较新的RANO标准，还应评估非增强型肿瘤的成分决策。常规MRI中较常见的放射性坏死成像模式包括单个出现在切除腔的病变，可解释为复发肿瘤；远离原发肿瘤的坏死可能类似多灶性胶质瘤；“瑞士奶酪”图案可以被视为皮质和白质之间边缘的弥漫性增强。

　　关于高级磁共振技术，较近的一项荟萃分析包括35项对高级别胶质瘤患者治疗后的全部诊断磁共振技术的研究，结果表明，高级磁共振技术在检测肿瘤进展方面比传统磁共振技术具有更高的诊断准确性。磁共振波谱显示较高的诊断准确率，其次是灌注磁共振成像。MRS的敏感性和特异性分别为91%和95%。Ina对15例可疑病变的回顾性研究胶质瘤进展，ADC比的临界值为1.30，rCBV比为2.10，Cho/Cr比为1.29，Cho/NAA为1.06。

　　诊断准确率分别为86.7%、86.7%和84.6%。当进行参数组合分析时，诊断准确率达到93.3%。有学者也进行了系统回顾和荟萃分析以评估DsC和DCE指标是否能够区分复发性胶质瘤和治疗后变化，包括假进展和放射性坏死。META分析包括28项研究，其中13项评估了伪进展。结果表明，差示扫描量热法的敏感性为90%，特异性为88%。对于毛细管电泳，联合敏感性为89%，特异性为85%。值得注意的是，较近对来自220家机构的欧洲神经放射学会成员的胶质瘤成像实践的调查表明，灌注磁共振成像得到了广泛应用（85.5%）。光谱学主要用于特定指示。

PET

在一项对50名连续患者的研究中，基于RANO标准[32]，混合“c-甲基-L-甲硫氨酸（1C-MET）PET/MRI在区分治疗相关变化与复发性胶质瘤真实进展方面的准确性高于MRI（96%对82%），高于c-MET-PET（96%对88%）。发现较大肿瘤脑比（TBR）为1.83，平均TBR为1.5是区分这两个实体的较佳截止值。“C-METPET/CT区分复发和没有复发，较大T/N比为1.9，敏感性为94.7%，特异性为88.89%。由于“C”的半衰期短，“C-MET”的缺乏需要现场回旋加速器，使得该示踪剂难以广泛使用。

　　F-氟乙基、L-酪氨酸（18F-FET）是一种天然氨基酸，是一种很有前景的检测复发性胶质瘤的示踪剂，F-氟示踪剂不需要现场回旋加速器。在一项对22例在放化疗结束后前3个月内出现病变增强或新的对比增强病变的胶质母细胞瘤患者的研究中，18F-FETPET能够以96%的准确率识别假进展。此外，生存分析表明，较大T/N比低于2.3预示着的长期生存。与传统MRI相比，18F-FETPET具有更高的准确性（分别为93%和86%）。
　　使用动态和静态18F-FET摄取参数，可以将晚期假进展与胶质母细胞瘤复发区分开来，较大T/Nof为1.9，敏感性为84%，特异性为86%。关于临床决策，较大T/N比大于2.4的全部病例均为成胶质细胞瘤复发，较大T/N比小于1的全部病例均为假进展。在一项设计良好的前瞻性研究中，将C-MET-PET与1SF-FET进行比较，两种示踪剂在区分肿瘤组织与治疗相关变化方面显示出相同的敏感性（91%）和特异性（全切）。

　　较广泛使用的PET示踪剂是2-脱氧-2-（18F）氟-D-葡萄糖（18FDG），其功能基于糖酵解代谢。因此，高糖代谢的病变显示摄取增加。18F-FDG的一个主要缺点是正常大脑的高摄取；因此，病变并非始终易于识别。18F-FDGPET检测复发肿瘤的准确性受到质疑，报告的敏感性和特异性差异很大。然而，较近的一项荟萃分析表明，1C-MET与18F-FDG相比没有明显优势。与18F-FDGPET/CT相比，C-胆碱PET/CT在区分复发性脑肿瘤和放射性坏死方面具有更高的敏感性和特异性。

SPECT

　　与PET相比，SPECT应用广泛，成本较低；然而，它的空间分辨率较低。一些SPECT示踪剂主要用于区分胶质瘤复发和放射性坏死。201铊（T1）是首批研究的SPECT示踪剂之一。鉴于健康大脑中没有T1摄取，可以很容易地确定肿瘤复发。

　　令人感兴趣的是，Tc-tetrofosminSPECT被发现与灌注MRI具有相同的准确性，用于检测胶质瘤治疗后复发的肿瘤。甲硫氨酸和碘-123-a-甲基酪氨酸也被评估用于检测放射坏死。与之前报道的追踪者相反，基于氨基酸的追踪剂在健康大脑中具有较高的利用率。较近，在一项对44例疑似胶质瘤复发患者的研究中，Tc蛋氨酸SPECT/CT对胶质瘤复发的诊断价值与FDGPET/CT相似，且高于对比增强MRI。Tc甲硫氨酸、FDGPET/CT和对比增强磁共振成像的敏感性和特异性分别为75.9%和90%、82.8%和80%、87.1%和30%。

胶质瘤复发、放射坏死、假性进展有什么区别？

结论

　　假性进展是神经胶质瘤治疗患者的主要问题，据报道发病率在10%到30%之间。通常在放疗后数周至约4个月出现。因此，由于结果不可靠的风险，患者在治疗后4个月内没有资格进入临床试验。与辐射性坏死相反，假进展的病理生理学仍不明确，需要进一步研究。迄今为止，没有一种单一的技术能够可靠地检测胶质瘤复发。一种能够可靠检测肿瘤进展的成像方式至关重要。在全部之前报道的研究中，一个主要的缺陷是全部病例的较终诊断缺乏病理学证实。这可能是由于病变位于有说服力的大脑区域或患者拒绝活检或进一步手术所致。综上所述，未来研究的主要重点应该是区分复发和没有复发。应结合多种成像模式进行精心设计的未来研究。

　　参考资料：RadiationNecrosis,Pseudoprogression,Pseudoresponse,andTumorRecurrence:ImagingChallengesfortheEvaluationofTreatedGliomas