神经胶质瘤复发风险可以评估吗？-INC国际神经外科医生集团

　　恶性胶质瘤具有浸润性、弥漫性生长的特点，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，呈指状深入损害脑组织，具有强大的侵袭性，或因不规范的治疗后，容易复发而难以得到合适根治。残存的肿瘤细胞容易从原发灶迁移到周围正常脑组织。通俗一点讲，就像野草一样，“野火烧不尽,春风吹又生”。

　　阳光大男孩胶质瘤复发了怎么办？

　　16岁的Nico是个阳光开朗的大男孩，但可能很少有人知道，他还是一个与胶质瘤抗争了10年之久、深受其害的年轻患者。早在他4岁的时候，他就因丘脑肿瘤而做过左侧翼点入路切除手术，但手术并不完全。在确诊为“丘脑毛细胞星形细胞瘤”后，他还做多次的辅助化疗，但仿佛都无济于事。肿瘤在随后的10年多里中很快复发长大，Nico也出现了全垂体功能减退和严重的左侧视力障碍，几乎等于这只眼睛失明。

　　由于肿瘤在于鞍区-丘脑的复杂位置，该区域控制着全身内分泌器官或组织，一旦有病变侵袭和不当的手术操作，就会造成下丘脑或垂体功能不同程度损害，而部分的切除手术缓解症状后也容易再次复发，那就得二次手术，那这样的反复手术意义大吗？是否能够成功进行？这些问题都困扰着Nico的父母。主治医生给的建议是，想要获得长期生存，当务之急仍是把脑中的较大肿瘤尽可能地完全切除，从根本上杜绝肿瘤复发！

　　需要二次手术的Nico已经承担不了这诸多的手术风险，他脑子里的较大肿瘤到底能不能顺利切除？Nico的垂体功能还能恢复吗？他还能回归本来的生活和学习吗？种种这些疑问，没想到在Nico16岁的时候终于找到了答案。来自INC国际神经外科顾问团WANG成员、国际神经外科联合会WFNS现任主席德国Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授为Nico进行了脑瘤手术，近乎全切，也正是这场手术决定着Nico术后的良好恢复、更长的生存期和更佳的生活质量。

图A、B为术前MRI影像。图C、D显示为几乎全切的术后MRI

　　复发胶质瘤的手术意义大吗？

　　多数胶质瘤在术后不同时间点都会出现复发，手术对于复发胶质瘤与初发胶质瘤的意义是一样的。但如果胶质瘤复发较早，体小，可以考虑采用化疗，控制肿瘤的生长;如果控制效果不佳，肿瘤继续生长，建议手术治疗。值得注意的是，手术在复发胶质瘤治疗中仍然在首要的地位。

　　上述案例中的Nico在后续的随访中表现出惊人的恢复力，没有出现任何其他新发的神经或认知功能障碍。现在的他坚强乐观，喜爱运动，他可以做很多他自己喜欢的事儿。

　　胶质瘤复发的手术原则是较大范围顺利切除，手术目的和原则包括：

　　1. 获取组织学和生物学信息，确定是复发还是假性进展，很多复发的胶质瘤恶变升级，需要再次的病理结果明确诊断。

　　2. 解除占位效应，减小肿瘤负荷，缓解症状，术后可进行其他治疗。

　　3. 新型手术辅助技术有助于实现较大范围顺利切除复发脑胶质瘤。

　　4. 为后续放化疗做好基础，手术是整体效果的确定，复发瘤体存在明显病灶增大占位明显时，只有手术才能及时高效解除病变的压迫对神经的损伤，或者当病变升级时，需要再次明确病理及基因检测结果，以便寻找较合适的靶向治疗。

　　5. 总之，复发脑胶质瘤的手术治疗需个体化，应该考虑患者年龄、临床功能状态、组织学类型、初始治疗反应、复发类型（局部还是弥漫性）、一开始手术和再次手术的时间间隔、既往治疗方式等。

　　哪些患者适合再手术呢？

　　大体上：一般情况比较好，自主生活能力较高，肿瘤为局限性复发，手术可以解决患者主要症状问题，预计可以满意切除的患者，是临床提示病变比较良性时，越是良性越有手术切除的必要性和意义。

　　哪些不建议再手术呢？

　　一般状态很差，自主生活能力差、并发症多，弥漫性、多发复发，预期生命时间有限，预计手术难以满意切除，患者或家属不愿意再手术或对手术治疗预期过高的患者。

　　胶质瘤不能治愈，我们希望通过理性的处理，患者能够得到高效治疗，患者高质量生活的时间能尽量长，生存时间能尽量长。

　　胶质瘤复发和假性进展怎么区别？

　　脑胶质瘤按照复发部位包括原位复发、远处复发和脊髓播散等不同方式，其中以原位复发较为多见。组织病理学诊断仍然是金标准。假性进展多见于放/化疗后3个月内，少数患者可见于10-18个月内。常表现为病变周边的环形强化，水肿明显，有占位征象，需要结合临床谨慎判断。对于高级别脑胶质瘤，氨基酸PET对鉴别治疗相关变化（假性进展、放射性坏死）和肿瘤复发/进展的准确度较高（2级证据）。放射性坏死多见于放疗3个月后，目前尚无特异性检查手段鉴别放射性坏死与肿瘤进展/复发。

　　对于高级别胶质瘤，18F-FDGPET用于评价术后肿瘤复发和放射性坏死较MRI优势不明显，氨基酸PET用于鉴别肿瘤进展和治疗相关反应具有较高的敏感度和特异度。对于低级别胶质瘤，18F-FDGPET不适用于评价肿瘤治疗反应，而氨基酸PET的评价作用也有限（1级证据）。定期MRI或PET检查，有助于鉴别假性进展和肿瘤进展/复发（下表）。

胶质瘤复发0

　　低级别胶质瘤复发应对策略

　　采用MRI来区别复发和放射性坏死困难，很多时候还需要活检。复发时，可以考虑挽救性的手术，放疗和化疗等的联合治疗。复发之后的病变，既可能是LGG还有可能是高级别胶质瘤。

图：NCCN治疗指南—低级别胶质瘤复发应对策略

　　·放疗

　　在一次放疗(45和60Gy)之后，再次的传统外照射治疗通常不可取。一组172例复发的胶质瘤患者中，包括71例2级和101例3级或4级的胶质瘤病人，以前均接受过特定剂量的放疗。复发之后，全部病人再次接受了总剂量36Gy的18次照射，采用立体定向放疗来提高局部剂量，LGG病人的平均生存期是22个月。

　　·化疗

　　两组研究报道认为，两类肿瘤(同时包含星形细胞瘤和少枝胶质细胞肿瘤)使用替莫唑胺后的客观反应率是类似的，但是那些不含有1p19q双缺失的病人反应时间较短。一旦肿瘤显示出恶性去分化，则反应率和反应持续时间均类似于复发的间变星形细胞瘤，大约2/3的病人存活并保持了6个月的无进展期。

　　·临床试验

　　·放疗加化疗

　　·观察（对于全切除的低风险疾病患者）

　　·支持性护理

　　高级别胶质瘤复发应对策略

　　·手术

　　1）再手术的作用

　　首先再手术，当然是可以考虑的，可以帮助我们明确诊断病情进展是真的复发还是假性进展？另外，手术可以缓解占位效应，控制病人癫痫，减少肿瘤负荷，有利于后续治疗，手术同时提供局部治疗，减少激素应用。

　　2）再手术的指征

　　对于这些病人情况，一般情况比较好，KPS评分>60分的患者，如果肿瘤比较局限，不再重要的功能区，而预计手术可以大部分切除的患者，我们还是考虑要手术切除。当然，还要结合家属的意愿，接受再手术治疗。

　　Neuro-Oncology对复发胶质瘤和新发胶质瘤是一样的，胶质母细胞瘤的切除程度同样和预后密切相关，全切除患者的生存时间明显优于次全切除患者。

　　美国的指南总结了从1964年到2010年32个临床研究，得出结论是对于局部复发且有症状的患者是强烈再次做手术的。

　　·放疗

　　根据美国放射肿瘤学会年会(ASTRO)和中国《脑胶质瘤咨询规范（2018年版）》指出，很少有患者能从二次放疗中直接获益；而且，这个患者此次复发的位置和上次靶区有重叠，在充分考虑患者正常组织耐受剂量和脑坏死发生的风险后，我们不建议给这个患者进行再次放疗。

　　·化疗

　　1）NCCN脑胶质瘤患者指南2021版、卫健委脑胶质瘤咨询规范（2018）指出化疗是治疗复发胶质瘤较重要的手段之一，不管之前有没有经过化疗，其实都是可以再进行的，可以用原有的方案，也可以用新的方案或者联合应用等都是可以考虑的。

NCCN截图

　　2）欧洲ESMO指南：

　　欧洲的指南特别强调，对于之前未进行过化疗的复发胶质瘤患者，复发后进行化疗是可以明显获益的。这位患者在我们一开始术后没有进行辅助化疗，所以对他来说，选择化疗可能也是一个不错的办法。

　　·分子靶向

　　靶向治疗是近些年比较热门的话题，很多肿瘤都取得了好的效果。临床的分子靶向药物众多，如：

　　·血管生成控制剂

　　Bevacizumab（贝伐珠单抗）

　　Cediranib（西地尼布）

　　·整合素控制剂

　　Cilengitide（西仑吉肽）

　　·蛋白激酶控制剂

　　Enzastaurin（恩扎他林）

　　·血小板源生长因子受体控制剂

　　Imatinib（伊马替尼）

　　·表皮生长因子受体为靶点的单抗药物

　　Nimotuzumab（尼妥珠单抗）

　　·AKT/PTEN/mTOR通路控制剂

　　Evervlimus（依维莫司）

　　而大家比较熟悉和较为关注的是贝伐珠单抗（Bevacizumab）了。

　　贝伐珠单抗作为一种重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体，它可以好转人们血管的通透性，控制肿瘤血管的生成，并且可以减轻肿瘤内部的渗透压，好转化疗药物的作用。

　　相关研究中，使用贝伐单抗后，复发GBM患者影像学表现明显好转、使用糖皮质激素明显减少、无进展生存期（PFS）好转，且以上结果已在多个Ⅲ期临床研究中得到验证，虽然没有OS的获益，仍得到美国食品药品管理局FDA批准其用于复发GBM 的治疗。

　　·电场治疗

　　肿瘤电场治疗（tumor treating fields, TTFields）作为一种新型物理治疗方式，是继手术、放疗及化疗后的四种疗法，在特定范围的场强下，合适阻止肿瘤细胞的生长，且对正常组织细胞的影响微乎其微。TTFields在诸多临床试验中取得确切疗效，并获得《NCCN指南》和《脑胶质瘤咨询规范》等国内外指南的。2020年5月，肿瘤电场治疗正式被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为更多的中国患者有机会获得该合适疗法，带来治疗曙光。

图：脑胶质瘤咨询规范（2018年版）

　　·免疫治疗

　　1）PD-1控制剂Nivolumab治疗复发GBM

　　免疫治疗也是个很热门的话题，现在各个肿瘤都在尝试用PD-1治疗，但是现在PD-1治疗胶质母细胞瘤，目前是没有取得好的效果，和贝伐珠单抗相比，其总的生存时间没有延长，而且无不进展生存期还不如贝伐珠单抗，所以，目前PD-1治疗胶质母细胞瘤效果可能还不行。

　　2）其它免疫方法，比如CAR-T或者溶瘤病毒、疫苗、抗体等，尝试的新方法很多，很多临床研究在进行，但是目前还没有得出一个好的效果。

　　胶质瘤复发康复

　　由于胶质瘤可能发生在控制重要感官和技能的大脑区域，如言语、视觉、听觉、运动和思维，因此您在治疗后可能需要康复。您的治疗团队可能会将您转咨询至提供以下服务的健康人员：

　　·物理疗法——涉及训练提高运动和运动技能或增加力量

　　·职业疗法——将帮助您恢复日常活动的能力，例如工作或进行家务

　　·语言疗法——可以帮助您解决说话和交流能力方面的困难

　　·眼部护理——可以好转视觉问题

　　结论：

　　数年来总结一部分幸运的能长期生存的胶质瘤患者的成功经验，大多受这些因素影响：1、规范化的治疗；2、高超的手术团队技术水平；3、脑瘤的病理类型和位置；4、良好的身体和心理状态；5、术后完善的辅助治疗、康复治疗策略……对于复发的胶质瘤患者，治疗的作用已经不如初发的时候，这些因素就更加重要了。两个原则希望大家记住：在有机会的时候争取较大的治疗机会；在命运注定的时候，走好较后一段路。