小儿DIPG真的治疗无望吗？多国家、多学科海外专家联合支招

　　DIPG，英文全称Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，中文名为弥漫内生性桥脑胶质瘤。

　　少见而致命的DIPG

　　美国每年大约有300-400例新发儿童脑干肿瘤，儿童脑干胶质瘤的发病率为每年0.60／10万人。儿童出现的中枢神经肿瘤中，约有10% 到 20% 是脑干胶质肿瘤；其中DIPG占儿童脑干肿瘤的约75-80%。DIPG预后较差，中位生存期仅为9个月左右，五年生存率低于百分之一。DIPG几乎都是在儿童期间发病，年龄区间通常在5-10岁之间。

　　DIPG每年带走多少个年幼而鲜活的生命，就有多少个原本快乐幸福的家庭被这个病魔摧毁。由于较难治疗，患儿父母、医生、专家面对DIPG常常陷入深深的绝望。

　　DIPG治疗何以如此之难？

　　脑瘤并不都是绝症，无论儿童还是成人，接受正规疗法，使用手术，放疗，化疗等手段，都有长期存活，甚至治愈的可能。而恶性的脑干胶质瘤之一DIPG却几乎难以治疗。

A顶部神经胶质瘤  B中脑胶质瘤  C内生型桥脑胶质瘤  D外生型神经胶质瘤  E弥漫性内生型桥脑胶质瘤  F延髓胶质瘤  G延髓角胶质瘤

　　脑干胶质瘤分为弥漫内生性、局限性、背侧外生性和颈延髓型等，其中弥漫内生型（即DIPG）侵袭性较高，获得病理诊断难，缺乏规范性治疗指南，预后较差。DIPG症状主要有局部颅神经症状、长传导束症状和脑积水等。影像学表现为脑干弥漫型病变，有“胖脑桥”的特点，肿瘤直径大于脑桥直径的一半以上；T2像和FLAIR相上表现为弥漫性高信号影，在T1相为低信号影，可有部分强化；可向中脑、丘脑或延髓浸润；MRS，PWI，PET等可以辅助诊断。

　　DIPG常呈弥漫浸润性生长，手术全切不现实，手术的主要目的是进行活检，明确诊断。手术活检是需要重视手术入路的选择，避免损伤重要长传导束和颅神经；如有明确增强病灶，可以尝试切除；术中神经电生理监测和DTI导航可以辅助手术。放疗是目前DIPG治疗的主要方式，如果不进行放疗，则患者生存时间大约为4个月，经过放疗后，病变短期控制，但仍不免进展，其中位生存期为6-11个月。

　　困难中前行，对抗DIPG仍有新期待

　　DIPG治疗一直以来都是神经外科界普遍面临的医学难题，但不代表患上DIPG就真的无药可治、眼睁睁等死。现代影像技术在革新、医疗技术在进步、新疗法新药物在日新月异地发展，为争取更大的生存机会、更大水平延长生存期，近年来，治疗DIPG的方法上仍有新进展和新期待。

　　除了传统的治疗办法（手术、放疗、化疗、皮质类固醇治疗等），一些系统疗法的临床试验，包括干细胞移植，替莫唑胺，吉西他滨，卡培他滨和酪氨酸激酶控制剂，已经过实验或正在临床进行中。此外，DIPG的新疗法辅助多式联运免疫疗法（adjuvant multimodal immunotherapy）包括疫苗接种周期（新城疫病毒，成熟的树突状细胞）和免疫原性细胞死亡疗法（替莫唑胺，局部调节性电热疗），可提高总生存期，但有待进一步研究。

　　一些新药物也为DIPG治疗带来了希望，如对流增强给药（CED,Convection-enhanced drug delivery systems）可能会提供更好的药物传输、吸收系统，并将这些肿瘤细胞直接输向靶点。美国的抗肿瘤新药OKN-007以及ONC201在治疗DIPG方面表现了较大的研究前景，目前正在临床试验。

　　这样综合治疗DIPG或将延长生存期

　　Step 1：看是否有手术指征，进行手术活检：鉴于桥脑重要的生理功能，手术切除对于扩散型桥脑神经胶质细胞瘤是危险的。除非临床症状或影像学是不典型的，否则一般不建议手术。可选择神经外科领域内对脑干桥脑这一复杂位置肿瘤顺利切除较为精通的手术教授评估是否有手术指征必要。若有手术指征，可争取较大水平切除，若无手术指征，应选择合适入路进行手术活检。

　　来自INC国际神经外科顾问团、国际神经外科联合会WFNS教育委员会主席、德国INI国际神经学研究所Helmut Bertalanffy教授一直以来被誉为“国际颅底脑干肿瘤手术教授”，擅长以顺利的手术入路和的技术手法切除包括脑干、丘脑、斜坡、枕骨大孔、颈静脉孔、颅颈交界区、高位颈髓、大脑功能区、松果体、鞍区等复杂位置的肿瘤，拥有800多例脑干胶质瘤手术量、300多例脑干海绵状血管瘤手术量……，很多国际各地的疑难脑瘤患者慕名找他主刀手术。

　　Step 2：分子病理分型下的靶向治疗：当前，基于分子病理的个体化治疗是准确治疗的一个方面。准确治疗是脑瘤（包括成人脑瘤和儿童脑瘤）未来的一个发展的趋势。要进行很好的个体化治疗，首先需要在肿瘤的分子遗传学方面要有一些好的研究，好的突破，才能够为个体化治疗提供基础，而基因检测、病理分型则是关键前提。

　　国际前三的儿童医院加拿大多伦多大学儿童医院SickKids一直在儿童脑瘤的分子遗传学和个体化治疗方面遥遥前沿。SickKids成立了专门的儿童脑肿瘤研究实验室——Arthur与Sonia Labatt脑瘤研究中心，由INC国际神经外科顾问团成员、国际神经外科学院前主席James T. Rutka教授带领的研究团队专注于研究脑肿瘤生长和侵袭的机制，在微创手术、分子遗传学、基因治疗和纳米技术等领域成果斐然。

　　对于小儿DIPG，James T. Rutka教授与神经外科专家表示不能通过手术切除的局灶性脑干胶质瘤以及DIPG可以用BRAF激酶控制剂治疗，此外，在Rutka教授的《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics》研究论文中，其团队根据基因检测和肿瘤的分子遗传学特征，对DIPG更详细的分型，且明确了磁共振引导下的聚焦超声系统（FUS）对于突破血脑屏障（BBB）有重要意义。

【DIPG的详细分型，建立肿瘤的分子病理分型，可以更好地选择合适的治疗方案，综合评价放、化疗的效果以及肿瘤的预后和复发等】

【磁共振引导聚焦超声临床系统对血管中微气泡的作用示意图，以及由此导致的血脑屏障的损害，允许金纳米颗粒（GNP）的递送。】

　　Step 3：准确放疗办法控制肿瘤生长：放疗在DIPG的治疗中不可或缺，质子治疗等现代高科技的准确放疗办法可以尝试，质子治疗儿童脑瘤有着独特优势。相比传统放疗，质子治疗副反应较小，可以较大减少对于肿瘤周围重要神经功能的损伤。从好转脑瘤儿童的预后到降低患有中枢神经系统肿瘤的儿童脑干受损的风险，两项新的研究表明质子治疗具有潜在的益处。

　　目前，国际上主要是法国、德国、日本和美国的质子和重离子技术比较发达，国内患者也大部分选择在这些前沿的国家进行治疗。以法国来举例，位于其首都巴黎的居里癌症研究所质子中心一直以来都欧洲乃至国际质子治疗中心，其质子中心位于奥赛，该中心不但可以提供质子治疗这种放射治疗，还可获得居里研究所拥有的两家肿瘤医院的综合医疗支持。其在眼部肿瘤、乳腺癌、儿童肿瘤、肉瘤的治疗上处于领导地位，治疗过许多法国内外患者。在治疗数量上，法国居里中心从1991年到2017年为近万名患者提供了质子治疗服务。

　　Step 4：根据自身情况科学选择新疗法、新药：目前关于DIPG的新疗法、新药物层出不穷，患者可依据自身经济条件、病情进行尝试。需要注意的是，很多新疗法、新药还是处在临床试验阶段，费用高，疗法新，大部分还未有长期生存分析报告，其疗效可能也存在个体差异，要在神经肿瘤学专家的建议指导下进行选择。

　　INC合作的美国神经肿瘤科专家之一、来自美国哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的Pdatrick Y. Wen教授在包括胶质母细胞瘤GBM和DIPG在内的原发性脑和脊髓肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、室管膜瘤等方面用于近40年的临床咨询经验,其研究重点主要集中在脑肿瘤的前沿科技研究(特别是靶向分子制剂新疗法等)，可为DIPG患者提供全方位、个性化的新疗法、新药治疗建议。

　　多国家、多学科海外专家可提供DIPG综合治疗建议

　　即便DIPG治疗困难，预后较差，但每一个生命是无价的，都值得认真对待。治疗，不抛弃不放弃，哪怕能为孩子争取一线生机，也是对这份生命的尊重与敬畏。

　　INC国际神经外科顾问团是由国际各发达国家神经外科宗师联合组成的教授集团，成员教授大多为国际神经外科各的奠基者、开拓者，他们在各自领域对国际神经外科做出过较大贡献，且其手术技术和能力在神经外科界有着难以替代的地位。

　　针对国内的DIPG病患家庭，INC可安排旗下国际神经外科顾问团的多国家、多学科国际教授出具前沿而具体的DIPG综合治疗建议——可请脑干手术技术较牛的德国巴特朗菲教授评估能否手术，可咨询Rutka教授关于DIPG的个性化、分子分型综合治疗方案，如需放疗，可到国际前沿的法国居里质子中心接受准确放疗，如想尝试国际上的新疗法、新药，可请美国肿瘤科专家进行指导。选择INC多位教师的远程邮件或视频咨询，请超强阵容的海外专家联合咨询，提供综合治疗意见，相信将帮助DIPG病患家庭带来更多希望和可能。拨打400-029-0925或扫码添加INC医学顾问了解更多详情。

　　参考文献：James T. Rutka. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics. J Korean Neurosurg 2018

• 文章标题：小儿DIPG真的治疗无望吗？多国家、多学科海外专家联合支招
• 更新时间：2020-10-09 22:38:57