脑胶质瘤治疗难点?-INC国际神经外科医生集团

　　脑胶质瘤的治疗面临着诸多难点，从肿瘤本身的生物学特性到诊断、治疗手段以及患者预后和生活质量等各个方面。解决这些难点需要跨学科的研究和创新的治疗策略，以提高脑胶质瘤的治疗效果和患者的生活质量。

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脑胶质瘤治疗难点?

　　一、肿瘤生物学特性方面的难点

　　(一)肿瘤异质性

　　细胞层面的异质性

　　脑胶质瘤是一种高度异质性的肿瘤，即使在同一肿瘤内部，不同的肿瘤细胞也可能具有不同的生物学特性。从细胞遗传学角度来看，肿瘤细胞可能存在多种染色体异常和基因变异。例如，一些细胞可能存在表皮生长因子受体(EGFR)基因的扩增，而另一些细胞则可能没有。这种细胞层面的异质性使得针对单一分子靶点的治疗(如靶向治疗)难以对所有肿瘤细胞产生效果。

　　在细胞形态和功能上也存在差异。部分肿瘤细胞可能具有更强的增殖能力，能够快速分裂并形成新的肿瘤细胞团块，而另一些细胞则可能更倾向于向周围脑组织浸润，破坏正常的神经结构。这种功能上的异质性导致在制定治疗策略时难以兼顾所有类型的肿瘤细胞。

　　肿瘤微环境的异质性

　　脑胶质瘤的肿瘤微环境包括肿瘤细胞、血管、免疫细胞、细胞外基质等多种成分，且不同区域的微环境存在差异。例如，肿瘤内部的缺氧区域与富氧区域，其细胞代谢状态和对治疗的反应截然不同。缺氧区域的肿瘤细胞往往更具侵袭性，并且对放疗和化疗相对不敏感。

　　肿瘤微环境中的免疫细胞组成也存在异质性。在一些区域，可能存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，它们会抑制机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击，而在其他区域这种免疫抑制作用可能相对较弱。这使得免疫治疗在不同的肿瘤微环境区域效果难以预测。

　　(二)肿瘤侵袭性

　　沿神经纤维束侵袭

　　脑胶质瘤细胞具有沿神经纤维束侵袭的特性。神经纤维束在脑内广泛分布，为肿瘤细胞的扩散提供了天然的通道。例如，肿瘤细胞可以沿着白质纤维束从一个脑叶蔓延到另一个脑叶，甚至可以沿着视辐射纤维侵犯到视觉中枢。这种侵袭方式使得肿瘤难以被完全切除，即使在手术中看似完整切除了肿瘤主体，但残留的肿瘤细胞仍可能沿着神经纤维束继续生长。

　　由于神经纤维束在大脑功能中具有重要作用，在治疗过程中难以对这些被肿瘤细胞侵袭的神经纤维束进行有效的处理。例如，放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也可能对神经纤维束造成损伤，从而影响患者的神经功能。

　　向周围脑组织浸润

　　脑胶质瘤细胞还会向周围脑组织进行浸润性生长。它们可以突破肿瘤与正常脑组织的边界，深入到正常脑组织中。这种浸润往往是微观层面的，在影像学上难以精确界定肿瘤的真正边界。这就导致在手术切除时，医生很难准确判断切除范围，切除过少会导致肿瘤残留，切除过多则可能会损伤正常脑组织，引起严重的神经功能缺损。

　　对于向周围脑组织浸润的肿瘤细胞，现有的治疗手段如放疗和化疗也存在局限性。由于肿瘤细胞与正常脑组织细胞在空间上相互交织，放疗和化疗难以在不损伤正常脑组织的情况下特异性地清除所有浸润的肿瘤细胞。

　　二、诊断与分期方面的难点

　　(一)早期诊断困难

　　症状不典型

　　脑胶质瘤在早期可能没有特异性的症状。患者初期可能仅表现为轻微的头痛、头晕等非特异性症状，这些症状容易被忽视或误诊为其他常见疾病，如偏头痛、高血压等。例如，低级别胶质瘤在早期生长缓慢，对周围脑组织的压迫相对较轻，患者可能只有偶尔的、轻度的头痛，不会引起足够的重视。

　　即使出现一些神经系统症状，如轻微的肢体无力或感觉异常，也可能由于症状较轻且短暂而未被及时察觉。这使得脑胶质瘤在早期难以被发现，往往到了肿瘤体积较大或者出现明显的神经功能障碍时才被诊断出来，此时肿瘤可能已经处于较晚期阶段。

　　现有诊断技术的局限性

　　目前的影像学诊断技术虽然能够检测到脑胶质瘤，但在早期发现微小肿瘤方面仍存在一定的局限性。例如，磁共振成像(MRI)是诊断脑胶质瘤的重要手段，但对于直径小于1厘米的微小肿瘤，尤其是那些与周围脑组织对比度不高的低级别胶质瘤，MRI可能无法准确检测到。

　　正电子发射断层扫描(PET)等功能影像学检查虽然能够提供肿瘤代谢等方面的信息，但在早期诊断中的特异性和敏感性也有待提高，并且费用相对较高，难以广泛应用于早期筛查。

　　(二)准确分期困难

　　确定肿瘤边界的挑战

　　脑胶质瘤的浸润性生长使得准确确定肿瘤边界成为分期的一大难点。在影像学上，很难精确区分肿瘤细胞浸润区域与正常脑组织的界限。例如，传统的MRI成像在显示肿瘤边界时，往往会高估或低估肿瘤的实际范围。高估肿瘤范围可能导致过度治疗，而低估则可能使分期不准确，影响后续治疗方案的选择。

　　即使采用多模态影像学技术(如MRI结合PET等)，也难以完全准确地界定肿瘤边界，因为肿瘤细胞的微观浸润情况无法通过现有的影像学手段完全呈现。

　　评估肿瘤细胞生物学行为的复杂性

　　准确的分期还需要评估肿瘤细胞的生物学行为，如肿瘤的恶性程度、增殖能力、侵袭能力等。虽然可以通过组织病理学检查对肿瘤的级别进行初步判断，但这种方法存在一定的局限性。组织样本只能代表肿瘤的一小部分，可能无法反映整个肿瘤的生物学行为。

　　目前还缺乏有效的方法来全面、准确地评估肿瘤细胞的生物学行为，这使得分期难以精确地反映肿瘤的真实情况，从而影响治疗方案的精准制定。

　　三、治疗手段方面的难点

　　(一)手术治疗的局限性

　　功能区手术的风险

　　当脑胶质瘤位于脑功能区(如语言中枢、运动中枢等)时，手术切除面临着巨大的风险。在切除肿瘤的同时，要尽可能地保护功能区的正常脑组织，这需要精确的手术操作和对脑功能区解剖结构的深入了解。例如，在靠近语言中枢的肿瘤切除手术中，即使是轻微的手术损伤也可能导致患者语言功能障碍，如失语或语言理解困难。

　　由于功能区的神经结构复杂且紧密，手术中难以完全避免对功能区的影响。即使采用神经导航、术中磁共振成像(iMRI)等先进技术，也不能完全消除这种风险，并且这些技术的应用也存在一定的局限性，如神经导航的术中脑组织移位问题等。

　　肿瘤切除程度的把握

　　脑胶质瘤的浸润性生长特性使得确定合适的肿瘤切除程度非常困难。如前所述，由于难以准确界定肿瘤边界，医生在手术中很难判断应该切除多少组织。如果追求彻底切除肿瘤，可能会过度切除正常脑组织，导致严重的神经功能缺损;而如果切除范围不足，则会留下较多的肿瘤细胞，增加肿瘤复发的风险。

　　对于高级别胶质瘤，其与周围脑组织的边界更加模糊，肿瘤细胞可能已经广泛浸润到周围组织中，即使在肉眼下认为已经切除干净，但在显微镜下仍可能存在大量的肿瘤细胞残留。

　　(二)放疗和化疗的耐药性

　　放疗耐药性

　　脑胶质瘤细胞可以通过多种机制产生放疗耐药性。其中，肿瘤细胞的DNA损伤修复能力增强是一个重要因素。放疗通过破坏肿瘤细胞的DNA来达到杀伤细胞的目的，但肿瘤细胞可以激活自身的DNA修复机制，如增强碱基切除修复、核苷酸切除修复等途径，快速修复放疗造成的DNA损伤，从而降低放疗的效果。

　　肿瘤微环境中的缺氧状态也会导致放疗耐药性。缺氧区域的肿瘤细胞对放疗相对不敏感，因为氧在放疗诱导的DNA损伤过程中起到重要作用。当肿瘤细胞处于缺氧环境时，放疗产生的活性氧物质减少，难以对DNA造成足够的损伤。

　　化疗耐药性

　　脑胶质瘤细胞对化疗药物也容易产生耐药性。血脑屏障(BBB)的存在限制了化疗药物进入脑内的有效浓度，这是导致化疗耐药的一个外在因素。许多化疗药物难以穿透血脑屏障，使得肿瘤细胞暴露于低浓度的化疗药物环境中，容易诱导肿瘤细胞产生耐药性。

　　肿瘤细胞自身的内在机制也会导致化疗耐药。例如，肿瘤细胞可以通过上调多药耐药蛋白(MDR)的表达，将化疗药物泵出细胞外，减少细胞内化疗药物的浓度;或者通过改变药物作用靶点的结构或表达水平，使化疗药物失去作用靶点，从而逃避化疗药物的杀伤。

　　(三)新兴治疗手段的挑战

　　靶向治疗的精准性挑战

　　虽然靶向治疗是针对肿瘤细胞的特定分子靶点进行治疗，但如前面提到的肿瘤异质性，使得靶向治疗难以做到完全精准。不同患者的脑胶质瘤分子靶点表达情况差异很大，即使是同一患者，肿瘤细胞在不同发展阶段分子靶点也可能发生变化。

　　目前的靶向治疗药物主要针对一些常见的分子靶点，如EGFR，但仍有很多患者的肿瘤细胞并不表达这些靶点或者对这些靶点的靶向药物不敏感。此外，肿瘤细胞可能会迅速发展出对靶向治疗药物的耐药性，进一步限制了靶向治疗的效果。

　　免疫治疗的有效性和安全性问题

　　在脑胶质瘤的免疫治疗中，存在有效性不足的问题。血脑屏障限制了免疫治疗药物进入脑内的有效浓度，使得免疫细胞难以在脑内肿瘤区域发挥充分的作用。同时，脑胶质瘤具有独特的免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以通过多种方式抑制免疫系统对其的攻击，如分泌免疫抑制因子、招募免疫抑制细胞等，这大大降低了免疫治疗的有效性。

　　免疫治疗还存在安全性问题。免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物可能会引发过度的免疫反应，导致自身免疫性疾病，如免疫性脑炎、垂体炎等。在脑内这种情况可能更加危险，因为脑部的自身免疫反应可能会对神经功能造成严重损害。

　　四、患者预后与生活质量方面的难点

　　(一)复发率高

　　肿瘤细胞残留与复发

　　由于脑胶质瘤难以完全切除，并且对放疗和化疗存在耐药性，肿瘤细胞容易残留，这是导致复发率高的主要原因。即使在手术切除后，联合放疗和化疗等综合治疗手段，仍有相当一部分患者会出现肿瘤复发。例如，高级别胶质瘤患者在术后1 - 2年内复发率较高，复发后的肿瘤往往更具侵袭性，治疗更加困难。

　　肿瘤细胞的潜伏和再激活也是复发的一个因素。一些肿瘤细胞可能在治疗后进入休眠状态，在机体免疫功能下降或其他未知因素的影响下，这些休眠细胞可以重新激活并开始增殖，导致肿瘤复发。

　　缺乏有效的复发后治疗策略

　　对于复发的脑胶质瘤，目前的治疗策略相对有限。再次手术切除的可行性和效果受到多种因素的限制，如肿瘤复发的位置、患者的身体状况等。放疗和化疗在复发后的效果也往往不如初次治疗，因为肿瘤细胞可能已经对这些治疗产生了耐药性。

　　新兴的治疗手段如靶向治疗和免疫治疗在复发脑胶质瘤中的应用也处于探索阶段，缺乏成熟的治疗方案和确切的疗效数据。

　　(二)神经功能保护与生活质量改善

　　治疗对神经功能的影响

　　在脑胶质瘤的治疗过程中，无论是手术、放疗还是化疗，都可能对患者的神经功能造成损害。手术可能直接损伤神经组织，导致患者出现肢体运动障碍、语言障碍、认知障碍等。放疗和化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能对周围正常脑组织产生毒性作用，影响神经功能。

　　例如，放疗后的放射性脑损伤可能导致患者出现记忆力减退、注意力不集中等认知功能障碍，这种神经功能损害会严重影响患者的生活质量。

　　提高生活质量的综合措施缺乏

　　目前在脑胶质瘤的治疗中，虽然主要关注于肿瘤的控制，但对于如何提高患者的生活质量缺乏全面、有效的综合措施。在康复治疗方面，针对脑胶质瘤患者的特异性康复方案相对较少，如缺乏专门针对神经功能恢复和心理支持的综合康复计划。

　　对于患者的心理关怀也不够重视，脑胶质瘤患者往往面临巨大的心理压力，如对疾病的恐惧、对治疗效果的担忧等，但目前缺乏有效的心理干预措施来帮助患者应对这些心理问题，从而影响患者整体的生活质量。

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