2021年进展：盘点脑肿瘤的九大局部治疗方式

　　颅内肿瘤的局部治疗包括局部应用或局部传递的概念，分别。除了手术切除是较明显的局部治疗形式外，放疗也针对肿瘤、残余肿瘤或切除腔，本文的重点是在手术时应用于切除腔或周围组织的治疗，或通过外科手段如导管进入肿瘤组织而不切除。

脑肿瘤治疗方法

　　肿瘤化疗

　　典型的局部治疗是在切除腔内灌注化疗药物。以生物可降解聚合物为载体基质，我们尝试了多种不同载体排列的药物，这些药物被放置在腔内，优先附着在切除壁上，因此不会为患者增加额外的程序或负担。一种含有carmustine (BCNU)的晶片制剂在复发和新诊断的高级别胶质瘤的安慰剂对照III期局部治疗试验中进行了评估。两项试验的结果都是的，因此BCNU晶片(Gliadel)长期以来在临床常规使用，并成为临床神经肿瘤学许多指南和建议的一部分。

　　疗效与切除的程度相关，因此在新诊断的胶质母细胞瘤的试验中，阳性结果几乎完全是由于切除较大的患者组。大部分BCNU在前2周内释放，通常是新诊断的患者在手术和放疗之间的一段时间，否则一段时间不治疗，因此这也被称为间隙治疗。腔体周围的炎症反应伴水肿可能需要用类固醇来对抗，经验和患者的选择对的临床效益很重要，但也可能有助于一个有利于免疫反应的环境，因此目前Gliadel薄片和免疫检查点控制剂的组合正在早期临床试验测试中。与替莫唑胺的联合似乎是顺利的，效果似乎是有所增加的。

　　肿瘤实质内给药:对流增强给药(CED)

　　目前，利用立体定向放置导管和持续低压输注的直接脑实质内给药方式被开发出来。大分子的输送逆转了血脑屏障的控制特性，因为在越过血脑屏障后，大分子无法逃脱。在神经肿瘤学中，这种技术的典型应用是产生靶向毒素，这些靶向毒素是嵌合分子与选择性过表达的细胞表面分子结合，并通过受体内在化将毒素部分传递到细胞中。

　　随着更可靠的给药设备的出现，以及成像示踪剂在临床试验设计中更直接的集成，人们对使用CED作为给药方法的兴趣重新燃起。多个I期和II期临床试验现已开放，其他试验计划包括溶瘤病毒输送。一个有关前沿分娩技术和分娩成像的好处的相关例子来自一项正在进行的临床试验，该试验在局部使用放射免疫疗法治疗儿童脑干胶质瘤。该单中心试验包括植入单一CED优化的导管，然后注入放射性标记抗体，该抗体通过PET成像可见。这项I期研究表明，在脑干的CED是顺利的，并能达成大量的局部递送治疗药物，而药物在全身的分布可以忽略不计。计划进行二阶段研究，仍需更多时间验证其合适性。

　　病毒治疗:基因治疗，前药转化，免疫治疗，和溶瘤病毒

　　在过去的至少20年里，已经有一些临床试验利用病毒载体将细胞毒性基因导入癌细胞。这一过程也被认为产生了针对肿瘤抗原的主动免疫反应。使用了两种一般类型的技术:(1) 复制缺陷型病毒载体，通常只提供细胞毒性和免疫刺激性合适载荷送入癌细胞；(2)复制缺陷型病毒(溶瘤细胞的肿瘤的,条件复制型腺病毒),仍然可以有选择性地复制并生成一个高效感染，随后一波又一波的病毒生产后代。这两种技术都会导致炎症，并较终导致适应性免疫反应。这些病毒疗法的选择性是由细胞表面特异性表达的分子(如整合素)或由补充工程病毒表达的异常肿瘤信号通路提供的。

　　神经外科方面，病毒疗法主要用于复发性GBM，但一些试验将其作为新诊断的GBM的佐剂。通过(a)直接立体定向接种GBM；(b)肿瘤切除后直接注射到瘤周区域；(c)几天后直接立体定向注射，切除肿瘤(用注射的病毒，然后可以在切除的组织中进行研究)，并在肿瘤周围注射病毒治疗。

　　近年来，有一些临床试验(I期和II期)发表了令人鼓舞的结果。事实上，FDA已经批准了一种用于黑色素瘤的病毒疗法，并且在人类黑色素瘤中显示，这是一种增加细胞毒性T细胞浸润到肿瘤的合适方式。

　　靶向“癌蛋白”配体的放射免疫治疗

　　部分胶质瘤细胞谱系是间充质表型，它表达用于细胞与环境的细胞外基质相互作用的分子。其中一种分子是腱蛋白，在许多分析中都发现过表达。tenascin的抗体在很长一段时间以前就已经被开发出来，并通过直接在脑实质内应用放射免疫治疗，其原理和可接受的顺利性得到了证明，但其疗效仍处于随机III期试验中。在15例间变性星形细胞瘤患者和40例胶质母细胞瘤患者中，一项使用I-131或y -90标记的抗tenascin抗体的研究的晚期结果显示，与历史对照相比，结果令人印象深刻。基本上，任何在胶质瘤中特别过表达的分子都适合这种放射免疫疗法，但与肌腱素相比，全部其他包括一系列放射性核素的进展(综述)都被大大推迟了，基于抗egf - r 8的治疗可能是较遥远的。

　　通过运动输送系统靶向(神经干细胞输送)

　　由于单细胞在离肿瘤很远的地方具有侵袭性，无意中导致治疗失败，因此人们开始考虑针对这一侵袭性群体开发弥散性药物传递或运动治疗，并对神经干细胞(NSCs)作为传递载体进行了评估。这种方法复杂，因为细胞仍然是人工永生化的，传递的试剂将是HSV-Tk或胞嘧啶脱氨酶作为聚合的前药物转换酶，使更昔洛韦磷酸化或将5-FC转化为5-FU。特别是这种细胞的生产作为一种稳定和易于处理的试剂是复杂的，因此许多调节障碍需要解决，但多年后，一项基于神经干细胞转导胞嘧啶脱氨酶的男性研究已经完成，表明注射的细胞确实向远处的肿瘤迁移。这种试剂是相当非特异性的，但输送的目标是高度特异性的，因为理论上，即使是单个细胞也可以被追踪和摧毁。目前的发展着眼于鼻内注射这种程序化NSCs，一期试验正在设计中。

　　立体定向近距离放射治疗低级别胶质瘤

　　高度局部治疗的目的，如立体定向近距离放射治疗(间质放射)，是使明确界定的治疗体积失去活力，并避免损伤周围组织。立体定向近距离放射治疗概念的扩展是与显微外科手术相结合，在初级显微外科手术切除易于接近的肿瘤部分后，剩余部分进行125i粒子植入。这种联合入路可以很好地避免因尝试根治性切除而增加的神经功能缺损风险，以及因直径为大于3.5 cm的肿瘤间质照射而增加的放射并发症风险。已经进行了两项较近发表的试点研究，在原则上证明了这种方法的可行性和顺利性。

　　光动力治疗

　　口服5-氨基乙酰丙酸(ALA)导致荧光原卟啉IX (PPIX)在恶性胶质瘤组织中高度特异性的积累。在术中增强肿瘤识别和可视化的概念中，这被广泛用于荧光引导切除术。此外，即使在具有干细胞样性质的细胞中，高浓度的细胞内PPIX结合白光应用也会导致细胞凋亡和随后的细胞死亡。由于与正常大脑相比，PPIX选择性地在胶质瘤细胞中积累，用ALA进行光动力治疗(PDT)似乎是一个有前途的概念。由于有限的光线穿透和表面反射现象，切除腔的直接照明效果较差，而立体定向放置光纤的间质PDT是一个更有前景的概念。有一些关于延长存活的研究和报告;然而，还需要等待前瞻性(随机)试验的数据。

　　电场疗法(TTF)

　　电场疗法(TTFields)是一种较近被批准的新型治疗方式，也被称为除手术、放疗和化疗外的四种癌症治疗方式。电场疗法通过利用低强度(1-3 V/cm)、中等频率(100-500 kHz)的交变电场影响细胞分裂，通过干扰快速分裂的细胞的胞质分裂，导致凋亡，从而物理干扰细胞分裂。电场疗法特别适用于胶质母细胞瘤患者的试验，因为肿瘤局部复发，不会将远处转移到其他器官，从而使电场疗法能够完全覆盖患病器官的体积。此外，大脑中非癌变分裂细胞的数量少，这使得电场疗法的使用具有潜在的顺利性。

　　超声聚焦治疗

　　经颅聚焦超声(Transcranial focused ultrasound, FUS)能够将高准确度和顺利性的声能无创地传输到脑内的目标和区域。利用磁共振(MR)， MR引导下的FUS (MRgFUS)已经初步研究了其在大脑多个领域的热损伤能力，包括功能性神经外科和神经肿瘤学的消融程序，打开血脑屏障(BBB)以促进治疗药物的递送，神经调节，以及血栓的溶栓。

　　热沉积导致的热消融是FUS治疗脑肿瘤较直接的机制。连续暴露导致高速率的能量沉积，产生温度的逐步升高。在55℃以上的温度下，细胞死亡是由于凝固性坏死，伴随着蛋白质变性和细胞膜破裂。在神经肿瘤学领域，FUS的临床经验仅限于小病例系列。在MR成像指导下应用大功率超声，可以在不引起患者神经功能缺损或其他不良反应的情况下实现部分肿瘤消融。三期I期临床试验(NCT01698437, NCT00147056, NCT01473485)目前正在进行，以验证该设备的顺利性和热消融脑肿瘤的可行性。

　　总结

　　许多局部治疗方法存在并处于不同的临床发展阶段，无论是在切除时，还是在立即随访时，都可以提高内源性脑肿瘤和可能的脑转移的手术治疗的效果。但患者需清楚一点：外科手术切除是中枢神经系统肿瘤的一线治疗方式，术后辅以局部治疗往往可以为患者争取更佳预后，切勿盲目追求较新疗法，致使治疗思路本末倒置。

　　相关参考资料来源：https://doi.org/10.1007/978-3-030-04152-6_6

• 文章标题：2021年进展：盘点脑肿瘤的九大局部治疗方式
• 更新时间：2021-06-01 11:57:01