靶向MET用于神经胶质瘤治疗

　　神经胶质瘤，多形胶质母细胞瘤是全部原发性脑肿瘤中较常见和较致命的。即使采用标准疗法，预期寿命仍然很差，初次诊断后的平均生存期约为14个月。因此，迫切需要控制高级神经胶质瘤增殖和血管生成的新型治疗策略。。一种这样的策略包括控制受体酪氨酸激酶，包括MET和/或其配体肝细胞生长因子（HGF）。由于HGF和MET广泛参与人类癌症的治疗，因此已成为有希望的治疗靶标，针对它们的某些控制剂已经进入临床试验。在本文中，作者重点介绍了有关多形性胶质母细胞瘤中HGF / MET通路失控的较新证据，讨论了控制HGF / MET信号传导的治疗方法，并总结了针对该通路的正在进行的临床试验。

　　受体酪氨酸激酶是细胞表面受体，通过生长因子，细胞因子和激素的调节来调节正常的细胞过程。在人类基因组中鉴定出90个独特的酪氨酸激酶基因，其中58个是跨膜受体类型，可以分为大约20个亚家族。除了其生理作用外，RTK还是许多人类实体瘤中恶性的关键决定因素，包括非小细胞肺癌，结肠直肠腺癌，腺腺癌，头颈部鳞状细胞癌，GBM以及胃癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌和宫颈癌。根据《癌症基因组图谱》的基因筛查，人类GBM样本中有86％在RTK途径中至少存在一种遗传异常。这些包括EGFR，ERBB2，PDGFRA和MET中的频繁激活突变。另外，配体和/或受体的过表达以及两者的共表达（自分泌环形成）在包括GBM在内的癌症中都是常见的事件，并且与恶性肿瘤的增加和患者生存率的降低有关。由于在癌症中其关键的角色，RTK中已成为普遍的癌症和一个有吸引力的治疗靶标胶质瘤如此。

　　MET是由MET原癌基因编码的RTK蛋白，其功能是对胚胎发育必不可少的膜受体。MET及其配体肝细胞生长因子（HGF），也称为分散因子（SF），是人类癌症（包括脑肿瘤）恶性肿瘤的重要介体。脑肿瘤中异常的MET激活通过诱导细胞增殖，促进肿瘤血管生成，控制细胞死亡，诱导肿瘤侵袭和促进癌症干细胞来促进肿瘤生长。MET的活化与不良临床结果相关联。在实验性脑肿瘤模型中控制内源性HGF和/或MET可控制神经胶质瘤的生长和血管生成，并促进细胞凋亡。的HGF / MET致癌作用是由一个复杂的下游信号传导介导的网络：较重要的是，的Ras / MAPK和PI3K / Akt信号传导途径。由于其在人类癌症的广泛参与，HGF和MET已成为有前途的治疗目标，并针对他们的一些控制剂已经进入临床试验阶段。我们重点介绍了GBM中涉及HGF / MET通路失控的较新证据，讨论了控制HGF / MET信号传导的治疗方法，并讨论了针对该通路的正在进行的临床试验。

　　HGF和MET在胶质瘤中的表达

　　MET在GBM中经常过度表达，一些神经胶质瘤显示MET信号通路的HGF自分泌激活。几项研究发现，人脑胶质瘤中HGF和MET的表达水平高于对照脑组织中的表达，且表达水平与肿瘤等级相关。的HGF含量在来自人的低级别和高级别获得74个临床样品，测定神经胶质瘤。高级别（WHO III–IV级）肿瘤中的HGF表达明显高于低级别（WHO I–II）肿瘤中的HGF表达。同样，在IV级GBM中比在低级神经胶质瘤中观察到HGF和MET的共表达更频繁，与HGF / MET自分泌环对这些肿瘤恶性进展的贡献一致。

　　HGF和MET在神经胶质瘤内皮细胞中也过表达，这与HGF作为合适血管生成因子的作用相一致。多项研究表明，MET和HGF在神经微血管和脑肿瘤血管中表达并发挥功能。在培养的脑源性微血管内皮细胞中发现了中度高水平的免疫反应性和生物活性HGF。使用双重免疫荧光染色和定量共聚焦激光扫描显微镜观察，还显示人原发性脑肿瘤中HGF和MET染色的强度在浸润的肿瘤细胞和增生的内皮细胞中普遍存在。此外，在GBM的脉管系统中观察到了显着的HGF和MET免疫染色，而在低度星形细胞瘤（WHO I和II级）和间变性星形细胞瘤（WHO III级）的新血管形成区域中观察到了较弱的MET和HGF免疫染色。使用原位杂交，在GBM标本的大多数肿瘤细胞和血管内皮细胞中也检测到了强HGF mRNA表达，但在间变性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，毛细胞星形细胞瘤和正常脑中不那么普遍。在表达GFAP的星形细胞肿瘤细胞和内皮细胞以及小胶质细胞/巨噬细胞的一部分中也观察到MET免疫反应性。其他实验证据表明，自分泌和旁分泌内皮细胞的MET激活是肿瘤血管生成的原因。

　　HGF和MET作为胶质瘤治疗的靶标

　　由于其广泛而深入地参与了人类癌症，MET途径已成为癌症治疗的诱人靶标。其中，已开发出以下方法来控制MET和/或HGF。

　　1.U1snRNA /核酶和反义

　　基因治疗方法是较早用于实验性神经胶质瘤动物模型中的HGF和MET表达的方法。嵌合的U1snRNA /核酶转基因是用于控制人类癌症中HGF和MET表达的一种药物。用通过脂质体-DNA复合物和腺病毒递送的U1snRNA /核酶治疗胶质瘤异种移植物。有被标记的肿瘤生长控制以及肿瘤HGF和MET降低表达水平。此外，组织学分析显示脑胶质瘤中脑肿瘤细胞凋亡显着增加，肿瘤血管密度显着降低用U1sn-RNA /核酶治疗的肿瘤细胞。还显示出将电离放射疗法与U1snRNA /核酶联合使用可达到控制血管生成的协同作用。还在胶质瘤异种移植动物模型中测试了36种MET反义寡核苷酸。反义MET寡聚脱氧核苷酸增强了人类神经胶质瘤细胞对紫杉醇的敏感性。与单独使用紫杉醇或寡脱氧核苷酸相比，细胞生长控制和凋亡受到的影响更大。

　　2.NK4

　　NK4是一种合成分子，包含NH 末端的发夹结构域和HGF的后续4环结构域，但缺少完整的α链。NK4通过竞争性控制HGF与其受体MET的特异性结合而起作用。在一项研究中，携带颅内神经胶质瘤异种移植物的小鼠在肿瘤细胞植入后1-7天开始接受瘤内每天注射的NK4或缓冲液。NK4处理的小鼠的肿瘤体积减少了61％。无论何时开始NK4治疗，肿瘤细胞的增殖活性和瘤内微血管密度均降低> 30％。另外，肿瘤细胞的凋亡分数增加至2倍。

　　3.小分子控制剂

　　小分子激酶控制剂是干扰RTK途径激活的较有前景的靶向治疗药物之一。这些小分子在全身递送后具有良好的生物利用度，并已针对许多靶标进行了临床验证。较近，小分子MET控制剂的开发激增，至少有10种化合物处于不同的开发阶段，ARQ197 [ArQule]是一种非ATP竞争性MET特异性控制剂，对MET受体具有高度选择性。MET控制和多个MET驱动的细胞反应的半数较大控制浓度值在50至100 nM范围内。ARQ197目前正在针对各种系统性癌症进行II期和III期试验。其他小分子控制剂的特异性较低，但有可能同时靶向多种与脑癌相关的致癌激酶。Exelixis已产生卡博替尼（XL-184），可同时控制MET和VEGFR2。卡博替尼II期复发性GBM研究报告了令人鼓舞的初步结果。在4周评估的26例患者中，有10例（38％）的放射学反应比基线降低了≥50％。

　　4.中和单克隆抗体

　　mAb目前与小分子控制剂一起构成临床上较适用的HGF / MET途径控制剂。单克隆抗体具有很高的特异性，并且具有较长的生物学半衰期。此外，尽管有血脑屏障相关的局限性，mAbs仍可能螯合大脑和肿瘤实质中的可扩散靶标。Amgen，Inc.已生成并鉴定了几种截然不同的，完全人源的单克隆抗体，每个单克隆抗体均与HGF的β链中的表位结合并中和它。这些mAb之一，利洛单抗（AMG 102），已经完成了针对复发性GBM的两项II期临床试验。一项试验仅研究了利洛单抗，而另一项试验研究了利洛单抗与贝伐单抗的联合使用。在这两项试验中，总生存期约为6个月。但是，一项试验未发现明显的抗肿瘤活性，与以前接受贝伐单抗的患者相比，未接受贝伐单抗的患者的无进展生存率相似。

　　通过使用二价抗MET抗体来控制MET是不可能的，因为抗体介导的受体二聚化可以诱导受体激活。MetMAb（OA-5D5）是一种新颖的单臂（单价）抗MET抗体，已开发用于控制MET激活和GBM异种移植物的生长。直接注入的OA-5D5抗MET抗体进入颅内肿瘤异种移植物受控制HGF的生长+ / MET +U87MG胶质瘤而不影响HGF - / MET + G55胶质瘤，从而展示了机制的特异性。在OA-5D5处理的U87MG异种移植物中，细胞增殖和微血管密度显着降低，而凋亡则显着增加。该研究证明了局部颅内给药治疗脑肿瘤的可行性和合适性。已将MetMAb人源化并进行亲和力成熟以生成onartuzumab，该药物正在复发性GBM的II期试验中。

　　参考文献：Doi：10.3171/2014.9.FOCUS14520

• 文章标题：靶向MET用于神经胶质瘤治疗
• 更新时间：2020-12-03 14:06:53